β受体阻滞剂对心肌梗死后室性心律失常和交感神经重构的影响

印婷婷 综述 汤宝鹏 审校

(新疆医科大学第一附属医院心脏起搏电生理科，新疆乌鲁木齐 830054)

β受体阻滞剂对心肌梗死后室性心律失常和交感神经重构的影响

印婷婷 综述 汤宝鹏 审校

(新疆医科大学第一附属医院心脏起搏电生理科，新疆乌鲁木齐 830054)

急性心肌梗死后有20%的患者频发室性心律失常，急性心肌梗死后住院期间发生心室颤动(室颤)和室性心动过速(室速)的患者，30 d内的病死率分别为31%和24%［1-2］，因此室性心律失常是引起心肌梗死患者早期死亡的主要原因。而β受体阻滞剂对心肌梗死后患者的保护作用已经得到广泛的认可，它可以减少室性心律失常发生，减少猝死。心肌梗死后室性心律失常的发生机制已得到较深入的研究，早期治疗和预防心肌梗死室性心律失常也成为降低心肌梗死患者病死率的重要措施。本文就心肌梗死后交感神经重构与室性心律失常发生相关性，以及β受体阻滞剂对心肌梗死后室性心律失常和交感神经重构的影响做一综述。

1 心肌梗死后交感神经重构

心肌梗死发生后，梗死区神经纤维经过Wallerian变性去神经支配，而梗死周边区未坏死的神经发生神经鞘细胞增殖和轴突再生，神经纤维从梗死区周围向新生的瘢痕组织延伸，导致梗死周边区交感神经密度增加，此种现象称为心脏交感神经重构。心肌损伤后的新生神经纤维以交感神经纤维为主(TH阳性)，而且存在交感神经去支配和过度支配的功能重构［3］。

生长相关蛋白-43(growth-associated protein，GAP-43)是一种神经元特异性蛋白，由神经元胞体合成，广泛存在于发育过程中神经元向内外生长的轴突中，在成熟的神经元中不表达或低表达，它的存在标志着神经生长。Oh等［4］发现心肌梗死后梗死周围区和远离梗死区均出现GAP-43阳性神经纤维密度增加，提示心肌梗死引起心脏神经再生。酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase，TH)位于肾上腺素能神经纤维的胞浆内，是去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)生成的限速酶。胡和生等［5］研究发现心肌梗死后8周TH mRNA表达增加，提示TH活性升高，NE合成增多，NE与心肌细胞的β受体结合后，通过一系列的酶促作用，引起Ca2+、Na+的内流和K+的外流均增多，从而使4相自动化除极速率加快，心肌的自律性增强，不应期缩短，传导性改变，容易发生折返性心律失常。此外，TH mRNA表达水平在心肌间存在差异，且梗死区、梗死周边区和非梗死区的TH阳性神经纤维密度也存在明显差异，提示心肌神经再生的程度空间分布不均一。故可能引起心肌组织中NE浓度不均一，造成心脏各部位除极不同步，复极离散度增大，心肌易损性增加，从而引起室性心律失常发生［6］。也有学者证实心肌缺血大鼠心室肌的TH和GAP-43阳性神经纤维为显著增多、纤维厚度增加，成网状聚集、分布紊乱。Zhou等［7］在缺血-再灌注动物模型中证实，心肌梗死后星状神经节活性即刻增强，并且持续到梗死后8周，星状神经节活性增强与心脏的神经再生、再生的神经元大小和星状神经节内的突触密度有关。心脏的神经重构和星状神经节内的神经重构与神经营养物质包括神经生长因子(nerve growth factor，NGF)表达和释放有关。心肌梗死后心肌NGF表达立刻增加，可能是损伤的心肌细胞释放所致，随后在梗死灶周围和非梗死的左心室游离壁均出现NGF、GAP-43上调，梗死灶周围显著高于非梗死的左心室游离壁，此外左侧星状神经节的NGF、GAP-43蛋白也增加，而二者的RNA水平未见明显增加，提示左侧星状神经节中NGF和GAP-43的增加是由梗死部位轴突逆转运的结果。左侧星状神经节的神经再生信号引起广泛的心脏神经密度增加，尤其是非梗死的左心室游离壁，心脏神经再生和过度支配持续超过一周，并且提出心肌梗死后及时地控制NGF、GAP-43表达可能有利于控制心肌梗死后交感神经再生重构。

很少有研究关注心肌梗死后交感神经重构的机制，其机制尚不明确。目前研究发现:NGF主要与心脏中特定的细胞表面受体结合发挥神经营养效应，受体包括高亲和力的酪氨酸激酶A受体(TrkA)和低亲和力的p75神经营养因子受体(p75NTR)。心肌梗死后，局部炎症细胞浸润，局部NGF表达明显增加，与交感神经细胞膜上的p75NTR结合，激活核转录因子κB (NF-κB)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和Rho信号通路，从而促进交感神经重构。此外氧化应激过程可以导致中枢神经系统退行性变、神经轴突回缩、神经元线粒体功能障碍，同样也可能引起心脏神经损伤，从而触发周围非神经细胞表达NGF及其他神经营养因子。

2 心肌梗死后交感神经重构与室性心律失常的关系

曹济民博士对53例心脏移植者心脏神经分布密度和室性心律失常、心脏性猝死病史作了相关分析后发现，心肌损伤后心室肌的交感神经分布不均一，表现为血管周围区和心肌梗死周围区局部神经过度支配，而心肌坏死区局部去神经支配，且有快速室性心律失常患者的神经密度明显高于无快速室性心律失常患者，提示心肌梗死后或其他心肌损伤后的心脏交感神经异常再生可能是室性心律失常及心脏性猝死的原因［8］。

Chen等［9］的动物试验进一步证实了这种相关关系，对犬心肌梗死模型的左侧星状神经节持续注射NGF，引起心室交感神经过度生长，注射NGF的犬均出现自发性室速，与对照组比较发生频率明显增加，说明交感神经再生和局部过度支配是心肌梗死后猝死、室速、室颤的重要触发因素。

心肌梗死后心脏交感神经出现局部过度支配或者去支配，交感神经分布异质性增加，使机体交感神经激活时，梗死周边区心肌细胞的自律性将明显高于梗死区和正常区域，因而梗死周边区可能会成为一个异位兴奋灶发放冲动，引起心律失常。同时，在心肌梗死心脏交感神经活动时，梗死区、梗死周边区以及非梗死区的共存可能会增加心脏的电生理异质性，促进自律性异常和触发活动的发生以及折返的形成，从而导致室性心律失常的发生。Pinto等［10］研究表明，神经过度支配区域局部交感神经递质NE浓度增加，可以增加L型钙通道(ICaL)密度，交感神经刺激时心肌细胞内Ca2+负荷增加，导致延迟后除极(DAD)的发生;同时可以减少复极K+电流密度，使神经过度支配部位的复极化时间延长，导致早期后除极(EAD)的发生，引起触发性室性心律失常。此外，长期存在的失神经超敏反应(梗死区周围心肌对儿茶酚胺类递质反应强烈)以及心肌细胞本身离子电流的改变可能加剧了电不稳定性。神经过度支配区域释放过多的NE，造成局部血管收缩、心肌缺血，导致室性心律失常易感性增加。上述这些因素可在一定条件下共同促进室性心律失常的发生。

3 β受体阻滞剂防治心肌梗死后室性心律失常的新进展

β受体阻滞剂通过降低交感神经张力、减慢心率、降低体循环血压和减弱心肌收缩力，以减少心肌耗氧量和改善缺血区的氧供需失衡，缩小梗死面积，减少复发性心肌梗死、再梗死、室颤及其他恶性室性心律失常，对降低急性病死率有肯定的疗效。它对心肌梗死后患者的保护作用已经得到广泛的认可，其机制可能包括以下方面:(1)心肌梗死患者交感神经重构，功能亢进，β1受体阻滞剂可直接与心肌细胞上β1肾上腺素能受体结合，对抗交感神经活性，降低心肌细胞的兴奋性，减慢心率，降低氧耗，使心肌复极化进程趋于同一;(2)亲脂性β受体阻滞剂(如美托洛尔等)能够有效地通过血脑屏障，阻断中枢的β受体，产生的中枢性保护作用能降低交感神经的张力，降低血浆中NE的水平，增加心脏迷走神经的兴奋性，使交感神经和迷走神经系统趋于平衡，增加心电稳定性;(3)缩小梗死面积，改善心肌重构，使心肌结构和功能趋于正常化，减少心律失常的发生;(4)心肌梗死后β1受体密度显著下降，β1受体阻滞剂能与β1受体结合，使β1受体上调，从而改善心肌梗死患者的心功能。

虽然近年来研究显示β受体阻滞剂能给心肌梗死患者带来生存率改善的益处，但在心肌梗死急性期何时开始使用一直存在争议。Hirschl等［11］将心肌梗死患者随机分为两组，分别给予30 min内立即β受体阻滞剂治疗(比索洛尔2.5 mg口服)和24 h后延迟β受体阻滞剂治疗(比索洛尔2.5 mg口服)，发现心肌梗死后立即应用β受体阻滞剂在降低ST段抬高型心肌梗死患者全因死亡率和心血管因素病死率方面优于延迟β受体阻滞剂治疗。2010年我国“急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南”指出，在无禁忌证应于发病后24 h内常规口服应用β受体阻滞剂(Ⅰ，B)，建议口服美托洛尔25～50 mg/次，1次/6～8 h，若患者耐受良好，可转为相应剂量的长效控释制剂。ST段抬高型心肌梗死合并顽固性多形性室速，同时伴有交感兴奋电风暴表现，可选择静脉使用β受体阻滞剂(Ⅰ，B)［12］。

然而也有研究报道称早期应用β受体阻滞剂会增加ST段抬高型心肌梗死和非ST段抬高型心肌梗死患者心源性休克和心源性猝死的风险，故不推荐急性心肌梗死患者早期使用β受体阻滞剂［13］。2014年最新发表的急性冠状动脉综合征全球注册事件(Global Registry of Acute Coronary Events，GRACE)回顾性研究显示，ST段抬高型心肌梗死患者早期口服β受体阻滞剂(24 h内)可降低心源性休克、室性心律失常和急性心力衰竭的发生，而延迟口服β受体阻滞剂或静脉应用β受体阻滞剂增加心源性休克、持续性室颤/室性心律失常和急性心力衰竭的风险，任何形式早期应用β受体阻滞剂增加了住院期间的病死率［14］。

Valle等［15］的回顾性研究结果显示ST段抬高型心肌梗死患者经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术前使用β受体阻滞剂可降低室性心律失常和病死率，不增加心源性休克和心力衰竭的发生率，但需要重复PCI和紧急冠状动脉旁路移植术的比例升高。METOCARD-CNIC试验则指出心功能KillipⅡ级及以上的ST段抬高型心肌梗死患者，在PCI再灌注之前早期静脉注射美托洛尔治疗可缩小梗死面积，增加左室射血分数，且不增加ST段抬高型心肌梗死最初24 h内恶性室性心律失常、心源性休克、房室传导阻滞、再梗死等恶性事件的发生［16］。

可见心肌梗死后在无禁忌证时应于发病后24 h内口服β受体阻滞剂，而ST段抬高型心肌梗死是否早期静脉应用β受体阻滞剂仍存在争议。

对于心肌梗死治疗中β受体阻滞剂的选择不同学者持有不同意见。有人认为心肌梗死后β1受体密度显著下降，交感神经激动对β2受体的依赖程度明显增加，因此β2受体与心肌梗死后恶性室性心律失常的发生关系更密切［17］，便提出非选择性β受体阻滞剂可能比选择性β1受体阻滞剂更有利于降低心脏性猝死的发生，卡维地洛已经得到临床试验的验证。2003年7月5日在《Lancet》杂志上公布的慧星研究(COMET)《卡维地洛或美托洛尔欧洲试验》是直接比较两种不同β受体阻滞剂。该研究共入选患者3 029例，在利尿剂和血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitors，ACEI)治疗基础上，分别采用卡维地洛(非选择性β受体阻滞剂)和美托洛尔(选择性β1受体阻滞剂)。结果显示，卡维地洛组总死亡率显著低于美托洛尔组17%，心血管病病死率降低20%，各种原因住院或死亡联合终点减少6.3%，表明卡维地洛在减少患者死亡与延长生命方面明显优于美托洛尔。近期的Meta分析显示卡维地洛与选择性β1受体阻滞剂(阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、奈比洛尔)相比可明显降低急性心肌梗死患者的全因死亡率［18］。卡维地洛对心肌细胞表面的β1和β2两种受体均有阻滞作用，与选择性β1受体阻滞剂相比更能显著降低肾上腺素活性。此外，该药阻滞血管壁α1受体，使血管扩张、外周阻力降低。因而，不会产生美托洛尔用药初始的心排血量降低，还可改善心功能、逆转左室重构。从理论和实践方面均证明，全面阻滞肾上腺素能受体对治疗心力衰竭具有较大优势。

4 β受体阻滞剂对心肌梗死后交感神经重构的影响

如前所述在药物干预中，β受体阻滞剂是目前被证明能有效降低急性心肌梗死后心律失常、心肌缺血、再梗死及猝死率的药物，同时，β受体阻滞剂能够有效改善交感神经重构。心肌梗死后TH mRNA表达增加，导致TH活性和NE浓度增加，β受体阻滞剂可以降低心肌梗死增加的TH mRNA表达水平，降低TH的活性和NE的合成，降低室性心律失常的发生。

研究证实非选择性β受体阻滞剂(卡维地洛)治疗心肌梗死大鼠8周后，单相动作电位时程(MAPD)、90%复极时间和有效不应期明显缩短，心肌梗死后室性心律失常诱发率明显降低，梗死周围区的GAP-43和TH表达明显降低，提示卡维地洛通过改善交感神经再生和电重构发挥抗心律失常作用，其改善电重构的作用与抑制交感神经重构具有一定相关性［19］。

在结扎冠状动脉前降支建立心肌梗死家兔模型中，发现心肌梗死组梗死灶周围心室肌有效不应期延长，且室性心律失常诱发率、神经纤维密度明显升高，而美托洛尔治疗组治疗8周后，心室肌有效不应期可部分恢复，交感神经刺激时跨室壁复极离散(TDR)和TDR变化明显缩短，室速的诱发率较心肌梗死未治疗组明显降低(8.3%vs 58.3%)，梗死周围区和非梗死区的GAP-43和TH阳性神经纤维密度明显降低，神经纤维的形态和分布趋于正常化，心室肌TH mRNA表达水平也明显降低［20-21］。国内学者研究发现早期美托洛尔治疗可下调心肌梗死大鼠的心肌NGF表达、减少TH和 GAP-43阳性的神经纤维密度［22］。Wang等［23］报道美托洛尔减少NF-κB DNA结合活性和NF-κB p65水平，降低NF-κB的抑制蛋白水平，下调白介素-1β、肿瘤坏死因子-α和NGF水平，减少交感神经纤维密度。β受体阻滞剂改善交感神经重构的机制还有待进一步研究。

综上所述，心肌梗死后存在交感神经去支配和过度支配的神经重构现象，心肌梗死后室性心律失常的发生与交感神经重构密切相关，交感神经重构与电重构相互影响可能是心肌梗死后室性心律失常发生的重要机制。心肌梗死后早期β受体阻滞剂治疗可抑制梗死后的交感神经再生，改善交感神经重构，改善电重构，减少心肌梗死后室性心律失常发生，其改善电重构的作用与抑制交感神经重构具有一定相关性。因此，在无禁忌证的情况下，心肌梗死患者应早期口服β受体阻滞剂，而ST段抬高型心肌梗死患者是否早期静脉使用β受体阻滞剂存在争议，其对心源性休克、室性心律失常、急性心力衰竭，病死率等近期和远期疗效的评价有待进一步研究证实。研究β受体阻滞剂对心肌梗死后室性心律失常和交感神经重构的影响及机制，对于心肌梗死早期合理干预，以期减少室性心律失常，延缓心功能恶化，降低病死率将有重大的临床意义。

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Effect ofβ-blockers on Ventricular Arrhythm ias and Sym pathetic Remodeling after Myocardial Infarction

YIN Tingting，TANG Baopeng
(Cardiac Pacing and Electrophysiology Department，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830054，Xinjiang，China)

室性心律失常是引起心肌梗死患者早期死亡的主要原因，而β受体阻滞剂对心肌梗死后患者的保护作用已经得到广泛的认可，早期治疗和预防心肌梗死室性心律失常成为降低心肌梗死患者病死率的重要措施。

β受体阻滞剂;心肌梗死;室性心律失常;交感神经重构

Ventricular arrhythmia is themain cause of an early death in patientswithmyocardial infarction.The protective effectofβblockers in patients aftermyocardial infarction has been widely recognized.The early treatmentand prevention of ventricular arrhythmia after myocardial infarction has become an importantmeasure to reduce themortality in patients with myocardial infarction.

β-blockers;myocardial infarction;ventricular arrhythmia;sympathetic remodeling

1004-3934(2015)01-0058-05

R972;R542.2+;R541.7

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.017

2014-05-22

2014-08-06

新疆维吾尔自治区心血管病研究实验室开放课题项目(XJDX0903-2013-03)

印婷婷(1990—)，在读硕士，主要从事心脏电生理研究。Email:1486400280@qq.com

汤宝鹏，主任医师，教授，博士生导师，主要从事心脏电生理研究。Email:Tangbaopeng@hotmail.com