松弛素-2在心力衰竭中的研究进展

刘俊 综述 买苏木·买合木提 审校

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心重症监护室，乌鲁木齐 830054)

松弛素-2在心力衰竭中的研究进展

刘俊 综述 买苏木·买合木提 审校

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心重症监护室，乌鲁木齐 830054)

心力衰竭是缺血性心脏疾病的终末阶段，具有较高的病死率。有研究显示心力衰竭的病死率达30%，5年病死率高于肿瘤［1-2］。目前治疗心力衰竭的传统方法主要包括药物保守治疗和手术治疗［3］，但因费用、风险、疗效、伦理等问题限制了其在临床中的应用和发展。近年来，越来越多的研究［4-5］发现松弛素在治疗心力衰竭方面有着较传统药物(洋地黄类、血管紧张素转换酶抑制剂)不可比拟的优势，或将成为治疗心力衰竭的新靶点。现就松弛素在治疗心力衰竭中的作用以及其可能机制做一综述。

1 背景

1926年Frederick Hisaw发现了有松弛耻骨韧带和在怀孕期间软化宫颈作用的松弛素［3］，2001年Deschietzig发现作为妊娠激素的松弛素可以治疗心力衰竭［6］。

人类松弛素家族成员包括人松弛素1～3(human peptide relaxin 1～3，H1～H3)、胰岛素、胰岛素样肽类3～6及胰岛素样生长因子。其成员通过不同类型的受体(RXFP1、RXFP2、RXFP3、RXFP4)相互作用产生效果:如RXFP1在肾脏、肠系膜、胸主动脉和子宫动脉表达，直接作用于内皮细胞和血管平滑肌细胞，导致血管舒张和影响动脉细胞外基质［7］。而RXFP2在精母细胞、间质细胞中表达，参与睾丸下降至阴囊的过程［8］。随着分子生物学和药理学的发展，越来越多的研究结果表明松弛素-2与心力衰竭关系密切。Dschietzig等［6］研究证实松弛素-2可以通过舒张血管、抑制血管紧张素Ⅱ、降低胶原基质的降解、抑制内皮素-1等可能机制治疗失代偿期心力衰竭。van der Westuizen等［8］研究也证实松弛素-2和RXFP1受体结合后通过激活细胞外调节蛋白激酶，促使其磷酸化可以降低心肌细胞的凋亡，从而改善心力衰竭症状。

2 松弛素-2治疗心力衰竭作用及可能机制

近期大量研究认识到松弛素-2在治疗心力衰竭方面发挥着重要作用，松弛素-2有改善呼吸困难、逆转心肌纤维化、舒张血管、正性肌力、抗心肌缺血、抑制血管紧张素Ⅱ、抑制炎症反应等作用。

2.1 改善呼吸困难

Dschietzig等［9］研究发现松弛素-2有可能通过增加心排血量，降低全身血管阻力、肺毛细血管楔压和脑钠肽(BNP)水平从而改善心力衰竭患者的呼吸困难症状。Rre-RELAE-AHFⅡ期临床实验研究也发现了类似的效果［4］。令人振奋的是，在RELAX-AHFⅢ期临床实验结果亦证实了应用松弛素6 h、12 h和24 h后可以显著改善心力衰竭患者的呼吸困难［5］。

2.2 逆转心肌纤维化

心脏疾病重要病理变化之一是心肌纤维化，随着心肌纤维化的进展可以加重心力衰竭、心律失常，甚至引起猝死。最近的研究表明，松弛素-2通过上调松弛素表达的G-四链体可以抑制成纤维细胞的活化、胶原合成，从而预防和逆转心肌纤维化，改善心脏功能［10］。Formigli等［11］在猪慢性心肌梗死的实验中发现松弛素可以增加新生血管、促进胶原蛋白的降解和减少心肌纤维化，改善左心室功能。有趣的是，新近的研究呈现了另一个改善心脏功能的可能机制，即通过影响细胞分化改善心脏功能，Smamual等［12］、Lekgabe等［13］均发现松弛素可以影响骨髓间充质细胞、成纤维细胞的分化，从而通过增高基质金属蛋白酶-13的活性，减少心肌细胞凋亡以及减少胶原蛋白含量逆转心肌纤维化进程。松弛素-2对细胞分化的影响或许会给干细胞及组织工程学者治疗缺血性心脏病提供些许提示。

2.3 松弛素对血管的影响

急性心力衰竭的基本机制是全身血管阻力增加和心脏功能逐渐降低。研究发现，松弛素可以通过影响一氧化氮、内皮素B受体、心房钠尿肽、血管生长因子等因子产生血管舒张作用从而改善心力衰竭症状［14］。McGuane建立一个松弛素介导血管舒张的体外模型，发现松弛素通过影响血管生长因子降低动脉肌原性收缩，从而产生血管舒张的作用，但是这种作用能够被血管内皮生长因子受体抑制剂SU5416抑制［15］，他的另一个研究发现松弛素通过内皮Gαi/o蛋白激活3-磷脂肌醇激酶、内皮一氧化氮合酶产生舒张血管［16］，提示松弛素可以增强缓激肽介导的血管舒张，从而降低血管阻力，改善心脏功能。Dschietzig等［17］研究发现松弛素通过激活丝裂原活化蛋白激酶和细胞外信号调节激酶，刺激内皮细胞和上皮细胞从而扩张血管。Conrad等［18］、Novak等［19］均发现松弛素通过一氧化氮影响血管壁、血管管腔压力，从而舒张血管。

2.4 正性肌力作用

传统正性肌力药物洋地黄虽能增加心肌收缩力，但不能改善预后，而且不良反应多。最近研究表明，松弛素-2可以增加心肌收缩力［20］、改善预后［5］及具有较好的药物安全性［9］。Dschietzig在需要心脏移植受体和供体心脏的心房肌细胞研究中，发现松弛素-2产生显著正性肌力作用，在受体和供体的心肌之间没有显著差异，这一作用主要依赖于蛋白激酶A和细胞钾离子外流的短暂被抑制，与增加G(i)-蛋白-磷酸肌醇-3激酶信号传导有关［20］。Kompa等［21］在大鼠心力衰竭模型中，给予松弛素治疗后增加cAMP，表现出正性肌力作用。RELAX-AHFⅢ期临床实验研究发现松弛素可以使180 d心血管病死率降低37%，但它不能降低再次住院率及不能增加出院60 d后生存率［5］。

2.5 抗心肌缺血

我们知道，心力衰竭患者的心肌缺血和肌钙蛋白高与患者发病率和病死率高密切相关。Pre-RELAXAHF研究表明松弛素疗法能够降低肌钙蛋白基线和降低心力衰竭病死率［4］。Teichman等［22］在慢性心肌梗死大鼠模型研究中，静脉注射松弛素后发现梗死周围区域的平滑肌薄壁、侧支血管数目增加，从而增加心肌供血。而Nistri等［23］在心肌缺血-再灌注损伤的猪模型中，发现了松弛素显著降低再灌注后心肌损伤和心肌缺血。直至目前，有关松弛素抗心肌缺血的机制尚不明确，还需要进一步研究和探索。

2.6 抑制血管紧张素Ⅱ

许多动物研究［24-25］中均证实松弛素能够抑制血管紧张素Ⅱ，从而使肠系膜动脉扩张，舒张肾血管，从而降低血管阻力，改善心力衰竭症状。Samuel等［26］在心脏纤维化大鼠模型中，发现松弛素拮抗血管紧张素Ⅱ，增加大鼠心肌成纤维细胞的胶原沉积和增殖，从而改善心脏功能。Debrah等［27］在血管紧张素Ⅱ介导高血压和自发性高血压大鼠研究中，发现静脉注射松弛素可以增加心排血量，改善动脉顺应性，而且血管紧张素Ⅱ介导高血压比自发性高血压对松弛素反应更敏感，提示松弛素有可能抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，从而改善心力衰竭症状。

2.7 抑制炎症反应

传统观念认为炎症在心力衰竭的发病机制及其预后中扮演着重要角色。许多动物实验研究［28-29］证实松弛素通过抑制中性粒细胞的释放，降低肿瘤坏死因子、组胺、白介素-1和白介素-6等炎症因子的释放产生抗炎作用从而防止心肌再灌注损伤，从而改善心脏功能。Nistri等［30］在猪模型研究中，发现松弛素降低血浆组胺水平、心脏组胺含量和抑制心肌肥大细胞颗粒脱落从而降低心肌组织氧化损伤，减少炎症诱导的再灌注损伤发生。Brecht等［31］研究发现松弛素通过血管细胞黏附分子-1的上调，减少单核细胞和内皮细胞的连接，从而抑制血管炎症因子的释放，降低肿瘤坏死因子的表达，提示松弛素可能对于预防动脉粥样硬化的炎症反应有一定作用。

3 展望

综上所述，松弛素-2通过逆转心肌纤维化、舒张血管、正性肌力、抗心肌缺血等作用治疗心力衰竭。尽管近期的大量研究越来越深入地解析出松弛素所能产生的作用，但是目前仍有一些问题没有得到解答，如松弛素所产生的血管作用是否根据血管类型不同而不同?松弛素能否自身或者协同其它降压药物发挥降压作用?松弛素能否在心房颤动的心力衰竭患者产生正性肌力作用?松弛素能否治疗炎症性疾病?这些问题仍需要大量的研究去加以论证。虽然目前对松弛素通过细胞信号传导途径治疗心力衰竭仍知之甚少，但是大量临床研究结果已经证实松弛素-2治疗心力衰竭的安全性和有效性，期待着松弛素-2能给心力衰竭患者带来福音。

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Relaxin-2 Progress in Heart Failure Study

LIU Jun，MAISUMU Maihemuti
(Intensive Care Unit，The First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi830054，Xinjiang，China)

松弛素-2是在雌性豚鼠生殖系统发现的一种肽类激素，因其能松弛耻骨韧带而命名为松弛素-2。近年来，大量实验研究显示松弛素有逆转心肌纤维化、正性肌力、抗心肌缺血及抑制炎症反应等心血管保护作用，从而改善心力衰竭症状以及心脏功能。从实验室到临床应用转化的初期临床试验中观察到，松弛素治疗心力衰竭安全性好，可改善预后，其临床应用前景令人期待。

松弛素;心力衰竭;血管扩张

Relaxin is a peptide hormone that is found in the female reproductive system.It is a hormone that relaxes the pubic ligament during pregnancy.While known for its role in pregnancy，recent research has found that itmay also have cardiac protective properties. Treament ofheart failurewith relaxin has been documented aswell tolerated and safe.This article reviews the current research on clinicalapplication of relaxin in the treatment of heart failure.

relaxin;heart failure;vasodilation

1004-3934(2015)01-0052-04

Q516;R541.6+1

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.015

2014-05-22

2014-08-06

国家自然科学基金(81360043)

刘俊(1986—)，在读硕士，主要从事心力衰竭研究，Email:392904909@qq.com

买苏木·买合木提，主任医师，主要从事心力衰竭研究，Email:morningsun654321@126.com