压力反射刺激疗法治疗顽固性高血压

鄢学综述 吴兰兰殷跃辉审校

(1.重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010;2.重庆市第九人民医院，重庆 400700)

压力反射刺激疗法治疗顽固性高血压

鄢学1综述 吴兰兰2殷跃辉1审校

(1.重庆医科大学附属第二医院，重庆 400010;2.重庆市第九人民医院，重庆 400700)

1 顽固性高血压的定义

2013年欧洲高血压学会/欧洲心脏病学学会(ESH/ESC)将顽固性高血压定义为:经生活方式改善和使用包括利尿剂在内的3类降压药物联合治疗，在药物剂量和治疗时间均足够的情况下，血压仍不能达标［收缩压＜140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，舒张压＜90 mm Hg］的高血压［1］。顽固性高血压不等同于未获控制的高血压，后者除真正的顽固性高血压外，尚包括降压药物联合不当或剂量不足、测量不准、白大衣高血压、治疗依从性差、影响血压的药物等假性顽固性高血压［2］。

2 顽固性高血压流行病学

由于缺乏大型前瞻性研究，目前顽固性高血压患病率尚不确切。分析抗高血压和降脂预防心肌梗死试验(Antihypertensive and Lipid Lowing to prevent Heart Attack Trial，ALLHAT)、盎格鲁斯迪纳维亚心脏终点试验(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial，ASCOT)、美国国民健康营养状况(National Health And Nutrition Examination Survey，NHANES)以及ACCOMPLISH试验等大型临床试验的数据发现，顽固性高血压的患病率＞24%;由于各个临床试验中必然涉及到纳入标准、排除标准以及治疗方案的差异，故得到的数据尚存在一定争议;2013年ESH/ESC高血压指南指出:顽固性高血压的患病率为5%～30%［1］。由于在种族之间患病率存在一定的差异，在中国人群中顽固性高血压的患病率约1.9%［3］。由于人口老龄化、睡眠呼吸暂停综合证及慢性肾脏疾病的增加，预计顽固性高血压的患病率将增加。

3 动脉压力感受器病理生理学

动脉压力感受器反射(arterial baroreceptor reflex，ABR)在维持血压稳定和调节心血管活动中发挥着重要作用。动脉压力感受器位于颈动脉窦及主动脉弓，在生理活动的调节中以前者最为重要［4］。动脉血压升高时，动脉壁受跨壁压牵张时，机械信号转变为电信号，沿窦神经传入延髓心血管中枢(包括孤束核、迷走神经背核、疑核)，激活相关神经通路后，一方面抑制血管运动中枢引起交感紧张性发放减少，另一方面促进迷走神经中枢兴奋使其活性增强，再由交感神经及迷走神经的传出纤维传至效应器，从而出现心血管机能的反射性效应，即全身血管扩张、总外周阻力降低、心率变慢、心收缩力减弱及心排血量减低，进而引起血压下降;相反地，当血压下降时，压力感受器反射减弱，则出现上述相反的结果，即血压升高。如血压持续维持在高水平，动脉压力感受器的反射阈值发生重调，其敏感性下降，对血压的调节功能逐渐减弱甚至消失，促进高血压发生发展。

4 压力反射刺激疗法降压机制

顽固性高血压的形成是多因素所致，包括交感神经系统活性的增加、肾素-血管紧张素系统(reninangiotensin system，RAS)的激活、动脉压力感受器功能减退、体内容量负荷过高、胰岛素抵抗、间歇性低氧血症等因素。自主神经系统、血管紧张素及压力感受器等多种因素之间相互作用，共同调节血压变化［2，5-6］。

4.1 颈动脉压力感受器功能

颈动脉压力反射功能减退是高血压患者血压难以控制的基本原因之一［7］。动脉压力感受器的功能与自主神经、血流动力学、内皮功能、氧自由基等密切相关。颈动脉压力反射功能障碍参与多种心血管疾病，可促进动脉粥样硬化、心律失常、慢性心力衰竭、心肌梗死等的发生［8］，而长期高血压及动脉硬化可导致血管内皮功能失调，引起压力反射功能减退。Tsyrlin等［9］发现肾性高血压会使动脉压力感受器敏感性下降，血压水平与感受器敏感性成负相关。Piratello等［10］研究也发现正常大鼠去除窦弓神经后，体内血管紧张素Ⅱ水平升高。在去除压力感受的人群中，发现其血压水平较前升高［4］，也发现刺激后部分顽固性高血压患者压力感受器敏感性增加［11］，这说明该疗法能改善压力反射感受器的功能。使用不管是动物试验还是临床试验，均表明高血压与动脉压力感受器功能障碍有关。因此，恢复颈动脉压力感受器的功能，可更好地控制血压。

4.2 交感神经及副交感神经

交感神经的活性增强及持续存在是顽固性高血压的重要发病机制之一［6］。中枢或局部组织(特别是肾脏)交感神经活性过度激活，启动炎症反应及氧化应激反应，促发动脉硬化的发生和进展，加重了血管结构和功能的异常，使血压难以控制。Heusser等［11］对顽固性高血压患者给予压力反射刺激疗法，发现血压下降与肌肉交感神经活性、血浆肾上腺素浓度变化明显相关，而且能持续性地抑制交感活性。压力反射敏感性也反映心脏副交感神经调节的有效性［12］。Wustmann等［13］对给予压力反射刺激疗法的21例患者通过记录24 h心率变异性、心率震荡、血压变化情况，发现血压的下降是通过自主神经调节实现的。Lohmeier等［14］在肥胖型高血压犬给予刺激压力感受器后平均动脉压下降，伴有去甲肾上腺素浓度下降35%;用同样的方法对血管紧张素Ⅱ型高血压犬降压效果差，这表明通过抑制交感神经降低血压。对肾脏而言，抑制交感神经减少外周血管阻力，在降低血压后不会代偿引起肾素的释放，而且能增加钠的排泄功能［15-17］。压力反射疗法使心脏、血管、肾脏等交感神经活性减弱，副交感神经活性增强，舒张血管改善血流状态，促进血液分配至外周血管，减轻心脏负荷，从而降低血压［18］。

4.3 RAS

RAS在血压调控中有着重要作用。循环和组织中的RAS的激活，从而引起肾脏、心脏和血管等靶器官的结构和功能改变，导致高血压的维持和进展。Georgakopoulos等［19］在研究心力衰竭时，发现刺激颈动脉压力感受器能抑制RAS。Heusser等［11］观察给予颈动脉刺激后的高血压患者，发现其血浆肾素浓度较基值下降(20±8)%(P＜0.05)，同时也发现血浆肾素浓度变化与血压下降明显相关。对肥胖性高血压犬给予压力感受器刺激后，其血浆肾素浓度下降;然而在其他一些实验中未观察到血浆肾素浓度的变化，可能是被肾交感神经抑制后的效应所掩盖［16］。一些动物研究表明压力反射刺激疗法抑制肾交感神经的活性贯穿整个治疗过程，而抑制肾素的分泌则是关键性因素。通过抑制RAS也可能是降压的机制之一。

4.4 其他

临床研究表明，一些抗高血压药物(如利尿剂、钙离子受体拮抗剂等)可引起交感神经活性增加，降低降压疗效;而肾素-血管紧张素活性增加也会减少抗高血压药物的疗效，压力反射刺激疗法可抑制交感神经及肾素-血管紧张素活性，与抗高血压药物协调降压［18］。

5 设备的植入

系统由一个小型脉冲发生器(类似心脏起搏器)、两根植入颈动脉的电极导线及一个体外程控装置组成。装置的植入主要包括手术暴露颈动脉窦，同时在双侧颈动脉外膜表面放置电极，走行于皮下的导线与放置在锁骨下前胸壁皮下的脉冲发生器相连，脉冲电压增加的同时通过电压力感受器刺激双侧颈动脉窦直至达到慢性刺激水平。操作过程中尽量避免伤及毗邻神经以减少局部麻痹、吞咽困难等并发症的发生，术中还需在颈动脉窦管壁上进行刺激试验以寻找最佳环绕位置［20-21］。

6 有效性及安全性的评价

对于顽固性高血压患者，2013年ESH/ESC高血压指南指出［1］:在药物治疗无效时可考虑有创治疗方法，如压力感受器刺激和推荐肾动脉去神经治疗(Ⅱb级推荐C级证据);如由有经验的操作者实施压力感受器刺激及肾动脉去神经治疗，并诊断和随访严格在高血压中心进行(Ⅰ级推荐C级证据)。

6.1 有效性

Tordoir等［22］对17例植入Rheos装置的顽固性高血压患者进行术后4个月的随访，16例与基线值相比收缩压下降22～28 mm Hg，而舒张压下降11～16 mm Hg。至少从短期(4个月)来看，该临床研究证明Rheos可降低顽固性高血压患者的收缩压及舒张压水平。DeBut-HT研究［23］在24个月时，17例患者血压与基线值相比平均下降33/22 mm Hg，而患者服用抗高血压药物种类无明显变化，这说明血压下降是由于植入Rheos装置发挥的作用;同时也说明对给予压力反射刺激疗法的顽固性高血压患者有持续降压的作用。Rheos Pivotal试验［24］对参与试验的265例植入Rheos装置的患者，分为立即刺激治疗(A组)和延缓刺激治疗(B组)，随访6个月后所有患者均接受Rheos治疗;术后随访第6个月，与基值相比42%的A组患者收缩压＜140 mm Hg，而B组只有24%的患者收缩压＜140 mm Hg(P=0.005);术后随访第12个月，两组均有超过50%的患者收缩压达标，此时B组仅接受了6个月的Rheos治疗，取得了与先前DeBut-HT试验一致的降压效果;同时初用该方法降压的幅度明显，且控压效果可以持续53个月以上［25］。上述结果表明，长期压力反射刺激疗法配合药物对控制顽固性高血压有良好的有效性。

6.2 安全性

在DeBut-HT研究中［23］，45例植入者有 8例(18%)发生与手术及装置相关性并发症(脑卒中、舌麻痹、感染、装置移位等)，其并发症发生率低于颈动脉外科手术。在随访1年时，14例患者6分钟步行试验明显增加48m(P＜0.01)，有22例患者血清肌酐水平升高，是血压下降引起血流动力学正常的反应［26］，且无体位性低血压、晕厥、颈动脉狭窄等其他并发症。在Rheos Pivotal试验中，不良反应主要是永久性神经损伤(4.8%，包括麻痹、吞咽困难、发音障碍等)、一时性神经损伤(4.4%)、外科并发症(4.4%)和呼吸系统问题(2.6%)等并发症;对肾功能30 d无并发症为75%，未达到预期目标82%(P=1.00)，说明手术操作技巧尚待改善。Sanchez等［27］对植入Rheos设备的动物颈动脉解剖和组织学的改变进行评估，植入术后3～6个月颈动脉血管无显著狭窄、侵蚀或炎症，在电极上只是覆盖了一层薄的结缔组织，说明颈动脉的损害主要来自手术过程中。有研究［11］表明植入装置后没有引起颈动脉压力感受器生理性功能失调。从De-But-HT研究、Rheos Pivotal等试验来看，发生的不良事件主要与手术相关。Barostim neo试验术后30 d的并发症发生率＜10%［28］，再次说明了手术过程、刺激疗法、刺激装置等具有良好的安全性，此项技术是通过自身生理的血压调节系统控制血压，容易实现个体化降压治疗。随着技术及经验的积累，体积更小、电池寿命更长的装置出现，将进一步降低并发症的发生率。

7 局限性

我们需衡量手术风险、器械的成本与降压获益之间的关系，年轻及有高危终末器官损害因素的患者能获得最大益处［29］。装置的植入是一个相对有创的手术需要专门的外科医生完成，需要多学科之间相互协作，还需要更多的信息来选择合适的药物组合、刺激模式及参数。虽然大多数的并发症出现在早期，无低血压、心动过缓、肾功能受损等严重不良反应发生，但更长期的不良反应尚不清楚。目前所有研究只有血压变化为终点，而没有心血管事件作为研究的终点，还需要更多的循证医学证据。

8 结语

顽固性高血压是临床常见病，已有越来越多的大型临床研究证实颈动脉刺激器植入方法可以有效降低血压，初步结果令人鼓舞，为临床医生治疗顽固性高血压提供了新的选择，但仍有一些问题尚不明了，更长期有效性和安全性仍待观察。随着其他治疗方法如基因疗法、抗高血压疫苗、肾动脉射频消融、深部脑刺激、脑干神经血管减压术等［30-31］的出现，相信不远的将来会有更多成果应用于临床使顽固性高血压患者获益。

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Baroreflex Stimulation Therapy in Treatment of Refractory Hypertension

YAN Xue1，WU Lanlan2，YIN Yuehui1
(1.The Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China;2.The Ninth People's Hospital of Chongqing，Chongqing 400700，China)

顽固性高血压患者往往有血压高、病程长、与心血管及肾脏事件高危相关等特点，因此简单、安全、有效地控制血压刻不容缓。非药物治疗可弥补当前药物疗法的不足，现就压力反射刺激疗法治疗顽固性高血压的机制及安全有效性进展进行综述。

顽固性高血压;压力感受器;机制;评价

Patients with resistant hypertension always have high blood pressure，long duration and associated with cardiovascular and kidney events.To find simple，safe and effective antihypertensive treatment is an urgent task.Non-drug therapiesmay remedy the deficiency of current drug therapies.The paper summarizes themachanism of baroreflex activation treatment for resistanthypertension and security effectiveness.

resistant hypertension;baroreceptors;machanism;assessment

1004-3934(2015)01-0048-04

R544.1

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.01.014

2014-06-24

2014-09-05

鄢学(1988—)，在读硕士，主要从事高血压、心房颤动研究。Email:cqmuyanxue2012@163.com