男性骨质疏松的诊治新进展

黎秋晗综述，徐勇审校

（四川医科大学第一附属医院内分泌科,四川泸州646000）

男性骨质疏松的诊治新进展

黎秋晗综述，徐勇审校

（四川医科大学第一附属医院内分泌科,四川泸州646000）

随着人口老龄化、高龄化，骨质疏松已成为一个严峻的公共卫生保健问题。预计到2025年，骨质疏松症在美国的直接医疗支出将高达252亿，其中骨质疏松导致男性骨折的花费约占25%[1]。国际骨质疏松协会（International osteoporosis foundation IOF）表明，50岁以上的骨质疏松男性患者发生骨折的机率为25%，从范围来看至2050年发生髋部骨折的男性达到31%[2]。在年龄大于60岁的人群中，发生过骨折的患者比普通人群的死亡率更高，且男性比女性的死亡率更高。另一方面，男性骨质疏松又常常被忽视，作为一个日益严重的公众健康问题应得到社会的关注。本文就近年来对男性骨质疏松症诊治的最新进展进行一综述。

1 流行病学

国际临床骨密度协会（International society for clinical density ISCD）推荐使用绝对骨密度以及T值≤-2.5作为骨质疏松症的诊断标准[3]。低骨密度（lower bone mineral density LBMD）与骨折密切相关，年龄50岁以上的男性在余生中发生骨折的风险高达30%，并且与骨质疏松相关的骨折竟达到30%～40%，美国公布了2014年高危男性骨折发生率的数据：在明达苏尼州的奥姆斯特县50岁以上的居民腕部、肱骨、脊柱以及髋部骨折的发生率，女性的比例是26 000/10万，男性的比例为16 000/10万[4]。现有研究报道[5]，在超过75岁髋部骨折的患者中，男性死亡率较女性明显增高（男性20.7%，女性7.5%）。因此，男性骨质疏松症理应得到研究机构和临床更多的关注。

2 病因学

男性骨质疏松症包括原发性和继发性，其中原发性骨质疏松症又分为特发性骨质疏松症以及基于年龄的年龄相关性骨质疏松症。由于营养和激素缺乏的共同作用，年龄超过70岁的男性常常发生年龄相关性骨质疏松症。在老年男性中肠道钙的吸收减少以及维生素D的缺乏，导致血清甲状旁腺激素（PTH）的水平升高和骨量丢失。另外，一些激素相关因素也被认为在男性年龄相关性骨量丢失的病理生理中起作用：随着年龄增加，老年男性血清性激素球蛋白（SHBG）水平增多以及下丘脑垂体睾丸轴反馈减弱，导致游离睾酮和雌二醇水平下降，胰岛素样生长因子1（IGF-1）减少，胰岛素样生长因子结合蛋白2（IGFBP-2）水平增加，均可直接对骨形成造成损害[6]。男性继发性骨质疏松症常见的原因包括：糖皮质激素治疗、库兴综合征、过量的酒精摄入、原发或继发性性腺功能减退症、低钙、吸烟以及家族微小创伤性骨折史。近期研究报道，低体重指数（Lower body mass index LBMI）、甲状腺素过度替代治疗、慢性肾脏和肝脏疾病、肠道吸收功能障碍性疾病、高钙血症、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、糖尿病（包括1型和2型糖尿病）、多发性骨髓瘤或其他球蛋白增多症、人类免疫缺陷病毒感染及其使用蛋白酶抑制剂治疗、肥大细胞增多症、器官移植或免疫抑制剂的使用、慢性阻塞性肺疾病以及成骨不全症等都可能导致骨质疏松症[7]。当已知的骨质疏松的原因都没发现便可诊断为特发性骨质疏松症，发生比例在30～60岁没有其他疾病的男性中占了40%，尽管其发病机理尚不确定，但遗传和激素方面的因素起着关键性的作用[8]。

3 男性骨质疏松症的预防

3.1 锻炼和预防跌倒

男性骨质疏松症的防治在于早期预防及综合治疗，以提高骨密度和减少骨量丢失，防止骨折的发生。健康老年男性高强度的抗阻力训练和负重锻炼能够提高骨密度。尽管临床数据并未表明骨密度的改善可降低骨折风险，但观察结果提示老年人保持积极的生活方式可使骨折风险降低[9]。一个荟萃分析指出，骨质疏松症患者一旦出现跌倒会增加骨折风险，而平衡和力量的锻炼能够减少老年人跌倒发生率[10]。

3.2 钙剂和维生素D的补充

钙剂、维生素D的适量补充以及不良生活方式的改变是骨质疏松药物治疗的前提。有荟萃分析表明单纯摄入维生素D不能预防新发髋部骨折[11]，另外有高质量的证据表明维生素D加钙剂可以减少任何类型骨折的风险[12]。美国食品和营养委员会的医学研究机构推荐[13]，51～70岁及大于70岁的男性分别摄入钙剂1000 mg/d和1200 mg/d。对51～70岁的男性建议摄入维生素D 600 IU/d，年龄大于70岁摄入维生素D800 IU/d。对维生素D水平低于30 ng/mL(75 nmol/L)的男性均应接受维生素D的补充，以使血清25（OH）D水平大于或等于30 ng/mL(75 nmol/L)[14]。生活方式的改变，如减少酒精摄入、戒烟等，也是男性骨质疏松症防治的重要因素。

4 男性骨质疏松症的药物治疗

4.1 抗骨吸收药物

4.1.1 二膦酸盐

二膦酸盐作为抗骨质疏松症的一线用药，主要作用为抑制骨吸收。阿伦磷酸盐和利塞膦酸钠为口服药物，通常一天一次或者一周一次常规治疗。唑来磷酸钠为一年一次静脉注射治疗。阿伦磷酸钠能够有效增加脊柱和股骨颈骨密度并减少脊柱骨折的发病风险[15]。利塞膦酸钠与增加骨密度和降低脊柱和髋部骨折有关。唑来膦酸钠能降低男性骨转换标志物和增加男性骨密度。它伴随着新发骨折发生率的减少以及90 d内髋部修复后生存率的提高。口服二膦酸盐最普遍的副作用是胃肠道的刺激。胃肠道症状可能从轻微反胃、恶心和呕吐到严重的食管溃疡。唑来磷酸钠可能在静脉注射之后引起流感样症状。下颌骨的坏死也是二膦酸盐使用之后产生的一种罕见但是严重的副作用，大多数发生在恶性肿瘤患者大剂量长期使用二磷酸盐时，治疗五年以内罕有发生。近期有研究报道[16]，二膦酸盐抑制骨吸收的同时也对骨形成的也有抑制作用，骨转换被抑制，因此，二膦酸盐使用也可能增加非典型骨折的发生，但发生极为罕见。

4.1.2 降钙素

降钙素能抑制破骨细胞的活性并能减少破骨细胞的数量，从而减少骨吸收。降钙素突出的特点是能明显缓解骨痛，更适合有骨痛的骨质疏松症患者。少数患者使用后有面部潮红，恶心的不良反应，另外鼻喷剂可能会有鼻炎的发生。2012年7月，欧洲药事委员会（EMA）分析发现长期接受降钙素治疗的患者发生各种类型的肿瘤的比例更高，建议鲑鱼降钙素鼻喷剂在欧洲退市。2014年2月25日更新NOF2013版指南中，美国食品和药物管理局（FDA）认为鲑鱼降钙素在某些癌症发生的风险方面有非常小的增加，除此之外并无限制使用或其他建议。目前看来，FDA依然认为降钙素降低骨折风险的收益还是要大于致癌风险[17]。

4.1.3 狄诺塞麦

狄诺塞麦是一种新型的生物制剂，为特异性靶向RANKL的药物。RANKL是肿瘤坏死因子蛋白质家族的一份子，由成骨细胞产生[18]。它作为一个跨膜或可溶性蛋白质，负责激活破骨细胞内的信号级联并促进骨吸收。狄诺塞麦对RANKL的高亲和力抑制破骨细胞的成熟、活动和生存，这种交互作用使骨皮质、骨小梁的强度和质量增加。狄诺塞麦用于骨质疏松症的常规治疗为每6个月皮下注射60 mg。狄诺塞麦于2010年6月首先被FDA批准可用于治疗有高骨折风险的绝经后骨质疏松症妇女。在2011年9月，FDA指出对于非转移性前列腺癌接受雄激素剥夺治疗的高骨折风险的男性以及乳腺癌接受辅助性芳香化酶抑制剂治疗高骨折风险的女性，狄诺塞麦可增加骨量。近年来，狄诺塞麦被批准用于增加骨质疏松症男性的骨量，尤其是有骨质疏松性骨折史、多种骨折高危因素以及不能耐受其他骨质疏松治疗的男性。在一个从肾功能正常到依赖透析治疗的人群中证实狄诺塞麦不经肾脏代谢，对于肾脏功能不全的患者是可以使用的[19]，但并未在肝脏损害的人群中评估其副作用[20]。狄诺塞麦最常见的不良反应（发生率5%）包括背部疼痛、关节痛、鼻咽炎、便秘等。Cummings等[21]报道了在手臂注射狄诺塞麦之后，与安慰剂组相比，出现如皮肤、腹部、泌尿道、耳朵以及心内膜炎的感染率明显增加。类似的研究发现狄诺塞麦组与安慰剂组相比皮肤不良反应增加：如皮炎、皮疹、湿疹。另外，狄诺塞麦禁用于低钙血症患者，进行狄诺塞麦治疗之前应接受足量的钙剂和维生素D的补充[22]。

4.2 促骨形成药物

4.2.1 特立帕肽

特立帕肽为一种重组人甲状旁腺素的氨基酸，它是唯一被批准用于治疗骨质疏松症的合成剂，用法为每日一次皮下注射给药。研究表明，特立帕肽能提高股骨颈、腰椎以及髋部的骨密度值并减少脊柱骨折的新发率[23]。特立帕肽耐受性良好，但存在价格昂贵、需每天注射、高剂量可增加骨肉瘤风险的弊端。副作用包括腿部痉挛，恶心，头晕。目前建议其使用时限不超过2年，主要用于严重骨质疏松症、抗骨吸收药物疗效差或不能耐受者的治疗。绝对禁忌症包括骨肉瘤病史、有发生骨肉瘤倾向以及高钙血症的患者[24]。

4.2.2 雷尼酸锶

雷尼酸锶的作用机制并没有完全阐明，临床前研究表明，它是一个双通道双靶点的抗骨质疏松药物，即能同时促骨形成及抑骨吸收，然而在最近的一项服用雷尼酸锶的受试者接受骨活检的研究中，它并没能在骨重塑中表现重要的促骨形成的作用。Kaufman等[25]261人男性原发性骨质疏松的随机对照实验表明，雷尼酸锶治疗能显著提高骨密度，改善骨微结构，降低发生椎体骨折及非椎体骨折的风险。国内已被FDA批准用于绝经后骨质疏松症。2012年3月EMA对雷奈酸锶的获益/风险进行了回顾性分析随后发现雷奈酸锶还会增加患者心脏风险，最终EMA认为风险大于收益，于2014年1月建议雷奈酸锶在欧洲退市。

4.3 其他药物

4.3.1 雄激素

有研究发现，睾酮的补充可能会改善男性骨密度BMD值。Katznelson等[26]报道了用睾酮治疗性腺功能减退的男性患者，发现脊柱及骨小梁BMD值分别增加5%、14%，且骨特异性碱性磷酸酶以及尿羟脯氨酸水平大幅度降低。有研究表明[27]，睾酮能够减少长期接受泼尼松治疗男性发生糖皮质激素诱导骨质疏松症的风险。但睾酮治疗并非没有副作用，它能使血球容积增加25%。也可能加速男性前列腺癌的临床进程，另一些潜在的副反应包括男性乳房发育症的发展。总而言之，睾酮替代治疗在骨质疏松症患者的使目前还存在争议，在未来还需更多临床研究进行佐证。

4.3.2 骨硬化蛋白抗体

骨硬化蛋白是一种骨形成的负调控因子，在调节骨重建过程中起着重要作用。由于骨硬化蛋白几乎只在成骨细胞中表达，因此成为抗骨质疏松的首选靶标。Wnt信号通路主要通过与相关受体例如低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)5/6结合，从而在骨形成及重建中发挥重要作用。骨硬化蛋白可竞争性结合LRP5/6从而阻断Wnt信号通路。一项临床研究表明[28]，对健康男性及绝经后骨质疏松妇女皮下给予单剂量人重组骨硬化蛋白抗体AMG 785，可使骨形成指标Ⅰ型前胶原氨基端前肽(PINP)上升，骨吸收指标羧基末端肽（sCTX）下降，且上升及下降程度均与用药剂量相关。

4.3.3 组织蛋白酶K抑制剂

组织蛋白酶K为破骨细胞分泌的重要酶类，其单克隆抗体奥当卡替(Odanacatib)能特异性抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收，增加BMD值。一个关于Odanacatib对绝经后骨质疏松患者治疗的临床试验表明，每周50 mg Odanacatib可使腰椎及全髋关节BMD值提高5.5%及3.2%，连续2年观察药物耐受性好。实验还发现，每周给药方式可提高患者的用药依从性[29]。

5 小结

男性骨质疏松症与严重的患病率和死亡率密切相关。几乎一半的男性骨质疏松症是由以下三种原因引起：过度的酒精摄入、过多的糖皮质激素使用（内源性和外源性）以及性腺功能减退症（原发性或者继发性）。国际临床骨密度协会推荐使用T值小于等于-2.5个标准差来诊断年龄大于65岁的男性骨质疏松症，但这个定义有待验证骨折的发病率和患病率。在治疗上，确保足量的钙和维生素D的摄入是防治男性骨质疏松症的关键。二膦酸盐、特立帕肽及狄诺塞麦等常规药物在治疗上需注意适应症和禁忌症，除上述药物之外，雷尼酸锶、睾酮替代治疗、骨硬化蛋白以及组织蛋白酶K对男性骨质疏松症剂量、疗效及安全性仍需大量临床试验验证。

1.Nguyen ND,Ahlborg HG,Center JR,et al.Residual life-time risk of fractures in women and men[J].J Bone Miner Res,2007，22（6）:781-788.

2.Gullberg B,Johnell O,Kanis JA.World-wide projections for hip fracture[J].Osteoporos Int,1997,7(5):407-413.

3.Drake MT,Khosla S.Male osteoporosis[J].Endocrinol Metab Clin North Am,2012,41(3):629-641.

4.Amin S,Achenbach SJ,Atkinson EJ,et al.Trends in fracture incidence:a population-based study over 20 years[J]. J Bone Miner Res,2014,29（3）:581-589.

5.Kanis JA,Bianchi G,Bilezikian JP,et al.Towards a diagnostic and therapeutic consensus in male osteoporosis[J]. Osteoporos Int,2011,22（11）:2789-2798.

6.Amin S,Riggs BL,Atkinson EJ,et al.A potentially deleterious role of IGFBP-2 on bone density in aging men and women[J].J Bone Miner Res,2004,19（7）:1075-1083.

7.Ebeling PR.Clinical practice.Osteoporosis in men[J].N Engl J Med,2008,358(14):1474-1482.

8.Briot K,Cortet B,Tremollieres F,et al.Male osteoporosis:Diagnosis and fracture risk evaluation.Joint Bone Spine,2009,76(2):129-133.

9.Michaelsson K,Olofsson H,Jensevik K,et al.Leisure physical activity and the risk of fracture in men[J].PLoS Med,2007,4(6):199.

10.Tinetti ME.Clinical practice.Preventing falls in elderly persons[J].N Engl J Med,2003,348(1):42-49.

11.Avenell A,Mak JCS,O'Connell D.Vitamin D and vitamin Danaloguesforpreventingfracturesinpostmenopausal women and older men[J].Cochrane Database of Systematic Rev,2014,14,4,No:CD000227.10.1002/ 14651858.CD000227.pub4.

12.Orwoll ES,Klein.Osteoporosis in men.Endocr Rev, 1995,16(1):87-116.

13.Adami S,Romagnoli E,Carnevale V,et al.[Guidelines on prevention and treatment ofvitamin D deficiency.Italian Society for Osteoporosis,Mineral Metabolism and Bone Diseases(SIOMMMS)][J].Reumatismo,2011,63(3):129-147. 14.Briesacher BA,Andrade SE,Harrold LR,et al.Adoption of once-monthly oral bisphosphonates and the impact on adherence[J].Am J Med,2010,123(3):275-280.

15.Sim IeW,Ebeling PR.Treatment of osteoporosis in men with bisphosphonates:rationale and latest evidence[J].Ther Adv Musculoskelet Dis,2013,5(5):259-267.

16.Cipriani C,Irani D,Bilezikian JP.Safety of osteoanabolic therapy:a decade of experience[J].J Bone Miner Res, 2012,27(12):2419-2428.

17.Kearns AE,Khosla S,Kostenuik PJ.Receptor activator of nuclear factor kappaB ligand and osteoprotegerin regulation of bone remodeling in health and disease[J].Endocr Rev,2008,29(2):155-192.

18.Block GA,Bone HG,Fang L,et al.A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment[J].J Bone Miner Res,2012,27(7):1471-1479.

19.Orwoll E,Teglbjrg CS,Langdahl BL,et al.A randomized,placebo-controlled study of the effects of denosumab for the treatment of men with low bone mineral density.J Clin Endocrinol Metab,2012,97(9):3161-3169.

20.Bone HG,Chapurlat R,Brandi ML,et al.The effect of three or six years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis:results from the FREEDOM extension[J].J Clin Endocrinol Metab,2013,98(11):4483-4492.

21.Cummings SR,San Martin J,McClung MR,et al.Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis[J].N Engl J Med,2009,361(8):756-765.

22.Prolia(denosumab)Full prescribing information medication guide.Thousand Oaks,CA:Amgen Inc;September 10, 2013.

23.Cusano NE,Costa AG,Silva BC,et al.Therapy of osteoporosis in men with teriparatide[J].J Osteoporos,2011, 463675.doi:10.4061/2011/463675.

24.Subbiah V,Madsen VS,Raymond AK,et al.Of mice and men:divergent risks of teriparatide-induced osteosarcoma [J].Osteoporos Int,2010,21(6):1041-1045.

25.Kaufman JM,Audran M,Bianchi G,et al.Efficacy and safety of stron-tium ranelate in the treatment of osteoporosis in men[J].J Clin EndocrinolMetab,2013,98(2):592-601.

26.Katznelson L,Finkelstein JS,Schoenfeld DA,et al.Increase in bone density and lean body mass during testosterone administration in men with acquired hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab,1996,81(12):4358-65.

27.Kanis JA,Bianchi G,Bilezikian JP,et al.Towards a diagnostic and therapeutic consensus in male osteoporosis[J]. Osteoporos Int,2011,22(11):2789-2798.

28.Padhi D,Allison M,Kivitz AJ,et al.Multiple doses of sclerostin antibody romosozumab in healthy men and postmenopausal women with low bone mass:a randomized, double-blind,placebo-controlled study[J].j clin pharmacol,2014,54(11):168-178.

29.Bone HG,McClung MR,Roux C,et al.odanacatib,a cathepsin-k inhibitor for osteoporosis:a two-year study in postmenopausal women with low bone density[J].J Bone Miner Res,2010,25(5):937-947.

（2015-11-04收稿）

R58

A

3969/j.issn.1000-2669.2015.06.024

黎秋晗（1989-），女，硕士研究生。E-mail：61419924@qq.com