维生素AD波浪式剂量给药方法对预防婴儿维生素D缺乏病的效果与意义

陈 虾，邓晓燕，叶郁辉，杨少杰



·临床争鸣·

维生素AD波浪式剂量给药方法对预防婴儿维生素D缺乏病的效果与意义

陈 虾，邓晓燕，叶郁辉，杨少杰

目的 观察维生素AD安全范围内采用波浪式剂量给药方法对预防婴儿维生素D缺乏病的效果以及对婴儿健康管理的意义。方法 2011年1月—2013年1月南方医科大学附属深圳市妇幼保健院、北京大学深圳医院、深圳市福田区第二人民医院各选取200例符合纳入标准的婴儿作为研究对象(共600例)；按各单位保健门诊建档序号的末位数进行分组：编号末位数为奇数的分为波浪式剂量给药组(试验组，300例)，编号末位数为偶数的分为传统给药组(对照组，300例)。试验组在推荐的安全剂量范围内采用波浪式剂量、对照组按预防推荐剂量的固定剂量给予维生素AD。从出生后第28～42天进行第1次常规随访，之后每3个月(第3、6、9、12个月)随访1次，共随访5次。统计两组婴儿贫血、维生素D缺乏病相关症状、血清25-羟维生素D〔25-(OH)D〕异常、血清碱性磷酸酶(AKP)异常、骨骼指征异常发生率、年平均患病次数等指标。在研究6个月后，给家长发调查表进行经济性和简便性评分。观察两组婴儿的不良反应情况。结果 全程因迁出等原因失访43例，最终共557例完成研究，其中试验组279例，对照组278例。两组婴儿贫血、骨骼指征异常发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组婴儿维生素D缺乏病相关症状、25-(OH)D异常、AKP异常发生率、年平均患病次数比较，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组每例婴儿1年需要维生素AD滴剂的数量为274粒，对照组为365粒。试验组每例婴儿1年补充维生素AD滴剂的费用为260.06元，对照组为346.75元。试验组经济性评分〔(8.5±0.9)分与(5.6±1.5)分〕和简便性评分〔(8.9±0.8)分与(5.6±1.3)分〕均高于对照组(P<0.05)。两组在观察期间，未发现有维生素AD的急、慢性中毒情况。结论 维生素AD安全剂量范围内的波浪式剂量给药方法在预防维生素D缺乏病、提高婴儿免疫力和减少婴儿常见病的患病次数等方面优于传统给药方法，并具有良好的经济性和操作简便性；在维生素AD总体剂量不变的情况下，采用波浪式剂量给药方法能够提高药物的效能。

剂量效应关系，药物；波浪式剂量；儿童保健服务；维生素D缺乏病

陈虾，邓晓燕，叶郁辉，等.维生素AD波浪式剂量给药方法对预防婴儿维生素D缺乏病的效果与意义[J].中国全科医学，2015，18(12)：1425-1430.[www.chinagp.net]

Chen X,Deng XY,Ye YH,et al.Preventive effect of wave-dose of vitamin AD on vitamin D deficiency among infants and its significance[J].Chinese General Practice，2015，18(12)：1425-1430.

维生素D缺乏病是0～3岁儿童健康管理中的重点监测疾病，WHO及我国推荐2岁以下婴儿给予400 U/d的维生素D和1 200 U/d的维生素A是预防维生素AD缺乏的关键[1-3]。但是，在实际服务中，由于所招标的药品规格及其包装所限，特别是基本药物目录制度[4-5]出台和执行后，药物的选择受到一定的限制，招标后所配备的药品多数为推荐剂量的多倍规格(如600 U/粒或800 U/粒)，这给家长及医生带来不便：服药时由于需要拆分，剂量不好控制，不但造成浪费也很容易导致污染；这同时也会影响依从性，部分家长为了避免浪费而主动改变单次服药剂量和调整服药时间，如对于600 U/粒规格的采用1粒/次、2次/3 d，对于800 U/粒的则采用1粒/次、1次/2 d，即总量上保持平均每天400 U的维生素D剂量。

对于家长的服药剂量改变和服药时间调整，笔者主要担心的是这种改变能否达到传统给药方法的预防效果而不担心过量的问题，因为对于婴儿，维生素A每天摄入至少2.5万U、持续6个月才有可能出现慢性中毒，而维生素D需要>2万U/d、持续数周才有可能出现慢性中毒[1-2]，即便是800 U/d(最低慢性中毒剂量的1/25)仍属于安全的预防剂量范围[6-7]。笔者2007—2010年对家长自己改变剂量和调整服药时间的儿童进行了初步观察，未发现对预防效果有负面影响和不良反应，2011年开始尝试在总体剂量不变的情况下，采用波浪式剂量给药方法，目的是方便家长给婴儿喂药和避免浪费，并观察能否达到与传统给药方法相同的预防效果，现报道如下。

本文提示：

(1)在同等有效剂量或总体剂量相同的情况下，使用波浪式剂量给药方法能够提高药物的效能。

——对于婴幼儿维生素D缺乏病的预防，在目前推荐剂量尚未改变的情况下，在安全剂量范围内使用波浪式给药方法，能够提高预防的效果。

——在儿科或儿童健康管理中，对于维生素AD滴剂、钙剂等需要长期使用的药物，由于给药途径相对单一、喂药操作困难(儿童抗拒)等原因，采用波浪式剂量给药，不但可以减少喂药频率和儿童抗拒心理，还可以提高效果和依从性。

(2)本研究是实际工作中的偶然性发现，可能为临床用药、生理学及药动学的进一步研究提供启示。

1 对象与方法

1.1 纳入标准 (1)2011年度出生；(2)将在深圳居住的时间≥1年(即不分户籍、在深圳居住至婴儿满1周岁或以上)；(3)分娩时无异常；(4)观察期间未发现先天性异常(含先天性缺陷和遗传性疾病等)、无内分泌系统疾病、无白血病及再生障碍性贫血等严重血液系统疾病、无维生素AD抵抗综合征；(5)出生后2个月内在南方医科大学附属深圳市妇幼保健院、北京大学深圳医院、深圳市福田区第二人民医院及其属下社区卫生服务中心的儿童保健门诊建档(以“深圳市妇幼保健信息系统”的记录为准)；(6)家长或儿童监护人愿意根据国家0～3岁儿童健康管理要求[3]全程进行系统管理的婴儿。

1.2 研究对象与分组 2011年1月—2013年1月南方医科大学附属深圳市妇幼保健院、北京大学深圳医院、深圳市福田区第二人民医院各选取200例符合纳入标准的婴儿作为研究对象(共600例)；按各单位保健门诊建档序号的末位数进行分组：编号末位数为奇数的分为波浪式剂量给药组(试验组，300例)，编号末位数为偶数的分为传统给药组(对照组，300例)。

1.3 研究方法

1.3.1 药物及给药方法

1.3.1.1 药物 以纯天然维生素AD滴剂〔商品名贝特令，每粒含维生素A 1 800 U、维生素D 600 U、二十二碳六烯酸(DHA) 50 mg，浙江海力生制药有限公司〕为婴儿维生素AD补充剂。

1.3.1.2 给药方法 试验组采用推荐的安全剂量范围[6-7]内波浪式剂量：首月维生素D 600 U/d、维生素A 1 800 U/d(相当于预防推荐剂量[1-3]的1.5倍)，连续服1个月，次月1粒/次、1次/2 d，即每2 d维生素D 600 U、维生素A 1 800 U(平均每天剂量为预防推荐剂量的0.75倍)，反复交叉进行，即该组1年中，有6个月采用“1粒/d”、另6个月采用“1粒/2 d”。对照组：按预防推荐剂量1倍(即2/3粒/d)的固定剂量给药。两组在观察期间，均按深圳市儿童系统管理和国家0～6岁儿童健康管理的要求[3]给予同等推荐剂量的钙剂。

1.3.2 随访 按国家规范及深圳市的要求[3]，从出生后第28～42天进行第1次常规随访，之后按“4-2-2”要求[3]每3个月(即第3、6、9、12个月)随访1次，共随访5次。期间若发现贫血、营养不良、维生素D缺乏病等则按相关要求进行诊治。统计两组婴儿贫血、维生素D缺乏病相关症状、血清25-羟维生素D〔25-(OH)D〕异常、血清碱性磷酸酶(AKP)异常、骨骼指征异常发生率、年平均患病次数等指标。

1.3.3 经济性与简便性调查 根据试验组与对照组每次的剂量以及维生素AD滴剂的规格、包装、价格，计算两组婴儿1年中需要的维生素AD滴剂粒数(排除因家长操作不当或不熟悉操作所导致的废弃数量)及需要的费用(两组均统一使用同一品牌及规格的维生素AD滴剂，按当时的招标价计算，不考虑价格变动因素)，同时在研究6个月后，给家长发调查表，对经济性和简便性均设0～10分，家长在充分了解两组给药方法的不同后分别进行打分。

1.3.4 不良反应 观察两组婴儿在研究期间是否有维生素AD的急、慢性中毒情况。

1.4 判断标准 相关异常判断标准按《儿科学》[1]《儿童保健学》[2]及《国家基本公共卫生服务规范(2011年)》[3]相关标准；在随访过程中，只要出现相关监测指标的异常即标记为阳性，同一对象同一指标不计反复出现的次数、维持的时间和转归，均标记为1例阳性，不同指标分别统计。

同行评议：

本文存在医学伦理学问题：400 U/d是中华医学会儿科学会儿童保健学组、全国佝偻病防治科研协作组的《维生素D缺乏性佝偻病防治建议》的推荐剂量，有客观依据。作者改变用量并非首先通过严格的动物实验证实来开展预防婴儿维生素D缺乏病试验观察，作为一种试验研究是违反医学伦理学的，因此研究方法设计上就存在问题。因而，本研究作者就是在“没有实验依据”“没有充分的安全措施”和“可能出现严重后果应对方法”等情况下实施的科研。

1.4.1 贫血 血红蛋白<110 g/L，和/或红细胞计数(RBC)<4.25×1012/L，和/或红细胞平均体积(MCV)<80 fl，和/或红细胞平均血红蛋白(MCH)<26 pg，和/或红细胞平均血红蛋白浓度(MCHC)<31%，同时排除再生障碍性贫血、异常血红蛋白病、地中海贫血(珠蛋白生成障碍性贫血)、铁粒幼红细胞性贫血等。

1.4.2 维生素D缺乏病的相关症状 易惊醒、夜啼、盗汗、枕秃有1项或以上。

1.4.3 25-(OH)D异常 血清25-(OH)D高于参考值上限，或低于参考值下限，同时排除先天性代谢性疾病原因。由于各医院所采用的设备及其原理不同，因此提供检验报告单中各项目的参考值也存在差异，本研究中各样本的结果判断以3家医院各自实验室检查报告所提供的参考值为准(AKP与此相同)。

1.4.4 AKP异常 血清AKP高于参考值上限，或低于参考值下限，同时排除感染、肝脏疾病等原因。

1.4.5 骨骼指征异常 肋外翻、鸡胸、方颅、膝外翻或膝内翻有1项或以上。

1.4.6 年平均患病次数 从建档到满1周岁结束时婴儿常见疾病的患病次数，排除伤害事件及突发公共卫生事件。

1.5 名词解释 波浪式剂量是相对于传统给药方法的药动学而言的，在传统的维生素D给药方法中，是以“400 U/d”这种固定剂量给药的，其“时间-剂量图”呈一直线，而本研究波浪式剂量给药方法的“时间-剂量图”呈现为波浪线，以此命名。

2 结果

2.1 一般情况 全程因迁出等原因失访43例，最终共557例完成研究，其中试验组279例(男142例、女137例)，对照组278例(男140例、女138例)；建档年龄15～57 d，平均(31.8±5.6)d；研究结束时年龄11.9～13.1个月，平均(12.5±0.2)个月；观察时间318～365 d，平均(347.0±8.6)d。

2.2 观察1年后各相关指标的比较 两组贫血、骨骼指征异常发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；两组维生素D缺乏病相关症状、25-(OH)D异常、AKP异常发生率、年平均患病次数比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表1)。

2.3 经济性与简便性调查情况 试验组每例婴儿1年需要维生素AD滴剂的数量为274粒，对照组为365粒。试验组每例婴儿1年补充维生素AD滴剂的费用为260.06元，对照组为346.75元。试验组经济性评分和简便性评分均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05，见表2)。

表1 两组观察1年后各相关指标的比较

Table 1 Comparison of the symptoms indicators after one year between two groups

组别例数贫血〔n(%)〕维生素D缺乏病相关症状〔n(%)〕25-(OH)D异常〔n(%)〕AKP异常〔n(%)〕骨骼指征异常〔n(%)〕年平均患病次数(次)对照组27856(20.1)85(30.6)86(30.9)71(25.5)14(5.0)4.6±1.5试验组27954(19.4)54(19.4)60(21.5)49(17.6)9(3.2)3.8±1.3t(χ2)值0.05*9.36*6.40*5.24*1.15*6.31P值0.82<0.010.010.020.28<0.01

注：*为χ2值；25-(OH)D=25-羟维生素D，AKP=碱性磷酸酶

Table 2 Comparison of scores of economical efficiency and simplicity level between two groups

组别例数经济性评分简便性评分对照组2785.6±1.55.6±1.3试验组2798.5±0.98.9±0.8t值28.0936.46P值<0.01<0.01

2.4 不良反应 两组在观察期间，未发现有维生素AD的急、慢性中毒情况。

3 讨论

采用波浪式剂量给药方法的初始目的主要是方便家长喂药、避免污染和减少浪费，由于担心波浪式剂量给药方法能否与传统给药方法一样可以有效地预防维生素D缺乏病而进行的观察。从2007年开始，本研究组曾对家长自己改变单次服药剂量和调整服药时间的儿童进行初步观察，当时并未进行严格的分组研究，波浪式剂量给药的例数较少、传统给药方法的例数占绝大多数，虽然所得结果有差异，但有可能是因家长重视程度或育儿知识等其他原因所导致的误差(即有可能是系统误差或方差齐性的原因导致的Ⅰ类错误偏大而干扰)，同时，也担心由于分组而有可能对原本的预防效果带来负面影响，因此并没有把握进行正式分组研究。在连续观察几年后，所得结果使研究组有信心进行严格的分组研究，即至少不会因本研究而影响预防结果和出现药物过量的情况，于是从2010年底开始，本研究组着手设计并严格分组进行了研究，而且根据之前的经验设立了观察指标。

本研究结果显示，试验组维生素D缺乏病相关症状、25-(OH)D异常、AKP异常发生率均低于对照组，提示在总体剂量不变的情况下，波浪式剂量给药方法优于传统给药方法。笔者并没有在生理学方面找到相关解释，但认为这可能与药动学、长期用药引起的机体反应性变化等药制学机制有关[7]，这种给药方法使药物的耐药性(或交叉耐药性)降低，从而提高了药物的效能，同时由于短时间的剂量适当增加，可以形成一个血药浓度峰值，特别是在一个较长时间的固定剂量后，波浪式变化会引起受体的敏感性提高，也希望可以在此方面进行深入研究。本研究结果显示，两组骨骼指征异常发生率无差异，这可能与个体体质、或者早期出现症状但未达到相关的医学诊断标准而被判断为“正常”、未能及时发现和未及时调整措施等因素有关。

维生素AD缺乏会导致婴幼儿抵抗力下降[1-2]，并在预防和辅助治疗婴儿皮肤、上呼吸道感染、贫血等方面有良好的效果[8-14]。本研究结果显示，试验组年平均患病次数低于对照组，这为婴幼儿预防维生素D缺乏病提供了另外的灵活、有效的方法，特别是在相同剂量下采用波浪式剂量给药能够提高药物的效能，这对临床用药具有重要的意义，同时也为临床用药、生理学及药动学研究等方面提供了启示。

0～3岁儿童健康管理实施过程中，主要指标是体征(如盗汗、易惊等)和理化检验指标，这些指标常有一定的滞后性，或因各种原因无法即时进行检测而即时发现(如抽血检查未必得到家长的配合)，即当出现这些检测指标或体征异常时，缺钙或维生素AD缺乏状态已经持续了一段时间，从开始存在到体征出现的“窗口期”中，应该存在一个“临界状态”，因此，非常有必要关注这个“临界状态”，需要研究一个“预警值”进行“提前性照顾”或进行预测，不要等到出现符合维生素D缺乏病的诊断标准时才进行专案管理，相关问题将在以后的研究中进行进一步探讨。

本研究结果显示，试验组每例婴儿1年需要维生素AD滴剂的数量及补充维生素AD滴剂的费用均低于对照组，试验组经济性评分和简便性评分均高于对照组。在经济性方面，用药量可以直接进行量化衡量，更重要的是，波浪式剂量给药方法由于预防效果提高、常见病患病次数减少而降低了医疗费用，家长因婴儿患病进行照顾所造成各方面的负担也相应地减少了；在简便性方面，由于简便性指标是通过家长对比2种方法后进行主观感觉评分，因此这可能会存在主观判断性误差，但是从客观上讲，波浪式剂量给药方法由于每次喂药时不需要过多地关注喂药量和进行喂药量控制，同时喂药次数相对减少，因此相对来讲要简便得多。

目前维生素AD的推荐剂量可能还存在一定的提升空间，笔者认为：这并不是推荐标准的问题，而有可能是由于社会的发展、食物的商业化生产以及人体的体质变化、人群对食物的过度精细化等原因，导致维生素AD总量摄取不足有关。由于本研究的观察对象主要是1岁以下婴儿，对于1岁以上儿童是否也具有相同的效果、是否应该在剂量上进行调整，包括波浪式剂量给药的高峰值、总量、维持量以及在同等剂量时采用波浪式剂量给药是否也适用于其他用药等方面正在进一步的研究和观察，也希望同行们进行完善和补充。

综上所述，维生素AD安全剂量下的波浪式剂量给药方法在预防维生素D缺乏病上优于传统给药方法，推荐在<1岁婴儿中采用此方法进行维生素D缺乏病的预防，在维生素AD总体剂量不变的情况下，采用波浪式剂量给药方法能够提高药物的效能，具有经济性和操作的简便性。

【编后语】本刊针对同行评议专家提出的问题，请作者给出回答陈述如下，此问题是研究中首先需要考虑的，主要有两方面：

(1)是否出现维生素D超量的问题。推荐剂量是400 U/d，而本研究采用800 U/2 d，虽然总体剂量相同，但是否存在“瞬间血药浓度”过高造成的影响？就此问题，笔者在此正式研究之前也已经考虑过，并与南方医科大学儿科教研室、药理教研室的相关专家及南方医科大学附属深圳市妇幼保健院相关的儿科专家进行过探讨，意见是：婴儿每天的维生素D需要量在2 400～3 000 U(对于体弱儿、高危儿的需要量还要大一些)，另外目前补充维生素D长期的安全剂量可以达到1 600 U，即便是800 U/d也是在安全的剂量范围内，因此这方面的问题不存在。再者，本研究组在观察中也辅以相关监测，以保证安全。而且在超过3年时间1 000例的观察中，也未出现维生素D超量的问题。

(2)采用波浪式剂量是否会影响正常的预防效果的问题，即本来采用固定式剂量即可以达到预防效果，有可能因采用波浪式剂量而达不到效果。这也是本研究的目的之一。

在儿科门诊及儿保门诊中采用的“海力生”牌纯天然维生素AD滴剂(商品名为贝特令)的维生素D含量为600 U/粒，由于招标原因，经常有800 U/粒的规格，在此之前采用400 U/d(医嘱以“2/3粒/次、1次/d”或“1/2粒/次”)的给药方法，很多家长反映不好控制、很浪费，且经常出现因操作不当造成药物受污染等情况，因此已经有很多家长主动改为“1粒/次、1次/2 d”或“1粒/次、2次/3 d”，这些家长也经常询问笔者：其更改是否恰当，会不会造成不良影响？当时笔者无法对此进行准确的回答。如果这种方法可行，那么在日常服务中就可以有更灵活的方法，于是就有了对比观察的想法，这就是本研究组对此进行观察研究的初始原因。

在正式研究之前，对于那些已经主动更改医嘱的婴儿，本研究组有意识地进行初步归纳与分开观察，并进行告知，这种观察大约进行了3年，从初步的统计结果看，已经有了比较肯定的效果：一是效果至少不比传统给药方法差；二是观察的婴儿中，无剂量超量等不良反应；三是这种灵活的方法对医生、家长、婴儿均有利。

因为有了前期的观察，本研究组有信心进行正式的对比研究，于是与北京大学深圳医院、深圳市福田区第二人民医院的社区卫生服务中心进行共同观察。

思考：

(1)目前推荐的400 U/d的维生素D是否存在合理的提升空间？或者可以采用灵活的常规补充维生素D的给药方法？

(2)由于社会发展、人群饮食、体质变化以及食物商业化生产等原因，使食物中的营养价值下降，是否存在婴儿即便在合理喂养的情况也会下出现“维生素D饥饿状态”的情况？

(3)目前6岁以下儿童的健康管理，常规措施是“预防性补充维生素AD”以及“出现某种体征后才进行二级预防”(如出现枕秃、盗汗等症状后再进行缺钙的筛查和确诊治疗)等，是否有一些指标可以进行“提前预警”，目前本研究组正在研究。

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修回日期：2015-02-06)

(本文编辑：崔丽红)

Preventive Effect of Wave-dose of Vitamin AD on Vitamin D Deficiency Among Infants and Its Significance

CHENXia,DENGXiao-yan,YEYu-hui,etal.

DepartmentofChildren′sHealth,ShenzhenMaternalandChildHealthHospitalAffiliatedtoSouthernMedicalUniversity,Shenzhen518048,China

Objective To observe the preventive effect of wave-dose of vitamin AD on vitamin D deficiency among infants and its significance for children health management.Methods 600 infants from Shenzhen Maternal and Child Health Hospital Affiliated to Southern Medical University,Peking University Shenzhen Hospital and Futian Second People′s Hospital(200 infants per hospital) were selected as study subjects from January 2011 to January 2013.All cases were divided into wave-dose drug treatment group(experiment group,300 cases) and traditional treatment group(control group,300 cases) according to the health-recorder-number:the case whose number was odd entered experiment group,and the case whose number was even entered control group.The infants in experiment group were given the vitamin AD with wave-dose based on safe dose range,and the infants in control group were given the vitamin AD with regular recommended dose.The cases were first followed up 28-42 days after born,and were followed up 1 time every three months(3,6,9,12 months of age),thus the cases were followed up for 5 times.The symptoms indicators of anemia and vitamin D deficiency disease,levels of 25-(OH) D and AKP,skeletal anomalies and annual average frequency of sickness among two groups of cases were recorded.The treatment scores of economical efficiency and simplicity level were obtained from the completed questionaire by parents of cases.At the same time the adverse reactions related to vitamin AD were also recorded.Results Because of emigration and other reasons,43 cases were lost to follow-up,thus a total of 557 cases completed the study among whom 279 cases were in experiment group,278 cases were in control group.There was no significant difference in indicators of anemia and skeletal anomalies between two groups(P>0.05).There were significant differences in prevalence of symptoms of vitamin D deficiency disease,prevalence of abnormal 25-(OH)D level,prevalence of abnormal AKP level,and annual average frequency of sickness between two groups(P<0.05).The annual vitamin AD drops consumption per case in experiment group was 274,in control group was 365.The cost of annual vitamin AD drops per case in experiment group was 260.06 Yuan,in control group was 346.75 Yuan.The scores of economical efficiency〔(8.5±0.9)vs.(5.6±1.5)〕 and simplicity 〔(8.9±0.8)vs.(5.6±1.3)〕 in experiment group were significantly higher than those in control group(P<0.05).The acute and chronic adverse reactions related to vitamin AD were not observed in both groups.Conclusion In terms of preventing vitamin D deficiency disease,improving the infants′ immunity and reducing the frequency of common diseases,the vitamin AD treatment with wave-dose based on safe dose range is better than the traditional vitamin AD treatment,and is economical and convenient.In case of fixed vitamin AD dose,the wave-dose method can improve the efficacy of the drug.

Dose-response relationship,drug;Wave-dose;Child health services;Vitamin D deficiency disease

518048广东省深圳市，南方医科大学附属深圳市妇幼保健院儿童健康科(陈虾)；深圳市福田区第二人民医院社区健康服务管理中心(邓晓燕，杨少杰)；北京大学深圳医院预防保健科(叶郁辉)

陈虾，518048 广东省深圳市，南方医科大学附属深圳市妇幼保健院儿童健康科；E-mail：chenxia333@126.com

R 723.244

B

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.12.014

2014-09-19；

【编者按】目前大家对维生素AD的研究基本上集中在“应用范围”上，并未涉及有关给药方法及剂量变化的效果及应用性研究，这是本研究主要的不同之处。广大学者在维生素AD的推荐剂量、对于权威标准的验证及思考等方面的研究较少。本研究同时也是对推荐标准的一次验证，结果表明：目前维生素AD的推荐剂量可能还存在一定的提升空间，这并不是推荐标准的问题，而有可能是由于社会的发展、食物的商业化生产以及人体的体质变化、人群对食物的过度精细化等原因导致维生素AD总量摄入不足造成，推荐标准需要与时俱进、适时调整。本期“临床争鸣”栏目针对维生素AD的剂量及医学伦理学问题引发思考，文中加注思考、同行评议及作者回答解释，希望广大读者和作者进一步思考，提出争鸣，为维生素AD的合理用药提供临床证据。