感染性心内膜炎与脑栓塞

基 鹏，冯 沅

(四川大学华西医院，四川 成都 610041)

感染性心内膜炎与脑栓塞

基 鹏，冯 沅

(四川大学华西医院，四川 成都 610041)

感染性心内膜炎由多种病原微生物引起， 20%～40%的患者可同时合并神经系统并发症，其中又以脑栓塞发生率居多，严重影响患者预后。其诊断和治疗均需多科合作，多数病例需要接受心脏外科手术。本文就感染性心内膜炎合并脑栓塞的发病机理、诊断、治疗及近年来的研究进展作一回顾。

感染性心内膜炎；脑栓塞；赘生物

感染性心内膜炎(infective endocarditis，IE)是由细菌、真菌和其他病原微生物循血行途径引起心内膜、心瓣膜或邻近大动脉内膜感染并伴赘生物形成的一组疾病，其年发病为3～9例/10万人次[1]。自从1967年开始使用抗生素治疗后，病死率有所下降。根据病情和病程，可分为急性IE和亚急性IE。根据感染的部位及是否存在心内异物，被分为以下4种类型：左心天然瓣膜IE、左心人工瓣膜IE、右心IE和植入装置相关IE(包括起搏器或除颤器电线来源，可伴或不伴瓣膜累及)。

20%～40%的IE患者可同时出现神经系统并发症，包括：缺血性卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)、颅内出血、细菌性动脉瘤、脑膜炎、脑脓肿以及中毒性脑病[1]，其中脑栓塞占神经系统并发症的50%～80%[2]。心源性赘生物迁移引起的栓塞事件是IE常见的并发症，发生率约为13%～50%[3-4]，而绝大多数栓塞事件会累及大脑，引起脑栓塞，尤其在赘生物长度>10 mm以及金黄色葡萄球菌感染时容易发生，显著影响患者预后，增加患者死亡率。IE脑栓塞的总体死亡率约20%，较单纯IE患者高2倍。此类患者的脑栓塞60%发生于起病后1周内[5]，70%发生于起病后15 d内[6]。

1 病因和发病机理

1.1 流行病学 IE的病原微生物类型近些年来已发生了明显的改变，葡萄球菌、革兰阴性杆菌、厌氧球菌、肠球菌等所致的IE呈增加趋势。其中，金黄色葡萄球菌是近年来发病率增长最快的致病菌，尤其在静脉毒瘾者、人工瓣膜IE、慢性血液透析、糖尿病、心内装置等患者中。

IE的流行病学谱也在逐渐发生改变，风湿性心脏疾病相关IE发病率呈下降趋势，人工瓣膜或潜在二尖瓣脱垂相关IE的发病率逐渐增加，右心系统IE、儿童IE以及IE合并脑栓塞发病率亦有所增加。

1.2 发病机理 正常的瓣膜内皮对进入血液循环中的致病微生物有抵抗能力，可被防御机理所清除。然而，心血管器质性病变导致的血流紊乱、电极或心内植入装置、炎症等因素均可诱导内皮损伤，内层胶原暴露，血小板、红细胞、白细胞和纤维蛋白聚集，从而为病原微生物的倾入创造条件。反复发生的菌血症可使机体循环中产生抗体，如凝集素，使病原体在损伤部位黏附而与上述各种成分一起形成赘生物。

赘生物破裂时，碎片脱落导致栓塞，细菌释放入血产生菌血症和转移性播种病灶。栓塞可发生于所有动脉，包括大脑动脉、冠状动脉、肺部动脉、脾脏的动脉、小肠的动脉及远端肢体的动脉。当整个赘生物或碎片脱落至大脑循环，阻塞局部脑血管，则形成脑栓塞，70%～90%的颅内栓塞事件位于大脑中动脉区域[7]。IE合并脑栓塞时，绝大多数病变位于左心系统。但当存在心内分流(如卵圆孔未闭、房间隔缺损、室间隔缺损、功能单心室、其他复杂先天性心脏病)时，三尖瓣或肺动脉瓣上等右心系统的赘生物也可脱落至左心系统，从而引发脑栓塞，称之为反常栓塞，其发生率约18%，在儿童患者中更为多见[8]。

2 诊 断

2.1 临床表现 IE合并脑栓塞的临床表现多样且多变，常涉及多个器官系统，缺乏特异性。可能表现为一次急性进展迅速的感染，也可以表现为伴随低热和非特异性症状的亚急性感染。90%的患者可表现发热，伴随寒战、乏力、多汗、肌肉酸痛、纳差、体质量减轻等全身症状。随着病情进展瓣膜损害逐渐加重，可能出现心功能不全、心律失常等心脏受累表现。脑栓塞可出现中枢神经系统症状和体征。此外，此类患者尚可出现全身性栓塞的临床表现，诸如脾栓塞引起左上腹疼痛，肾栓塞引起季肋部和腹部疼痛及血尿，血管损害引起皮肤黏膜瘀点瘀斑、Janeway结节、Osler结节、弥散性肾小球肾炎等免疫反应的表现。老年人或免疫抑制患者临床表现常不典型，对于此类患者诊断IE时需格外警觉。

2.2 实验室检查

2.2.1 微生物学检查 血培养是诊断IE最重要的实验方法，用于明确病原菌及药物敏感试验，为抗生素的应用提供依据。切除的瓣膜组织或栓子碎片的病理检查是IE诊断的金标准。近来有学者提出可以通过电子显微镜、尿液的免疫学分析、聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)等分子生物学技术检出致病微生物，但其有效性尚需未来进一步证实。

2.2.2 超声心动图 所有怀疑IE的患者均须立即行超声心动图检查，对于明确感染的形态学，指导制定治疗方案，预测系统并发症风险均具有重要的意义。超声心动图诊断IE的主要标准为：赘生物、脓肿和人工瓣膜破裂。经胸超声心动图(trans thoracic echocardiography，TTE)诊断IE的敏感性为40%～63%；而经食管超声心动图(trans esophageal echocardiography，TEE)的敏感性则为90%～100%，可显示较小的赘生物，尤其适用于TTE未能检出的可疑患者、人工瓣膜心内膜炎以及肺动脉瓣受累的患者。值得注意的是，当IE感染心内装置、赘生物<2 mm、赘生物还未形成(或已经脱落栓塞)及无赘生物时，超声心动图诊断IE时容易出现漏诊。因此，在初始检查结果阴性的病例中，如7～10 d后临床仍高度怀疑IE时应复查TTE或TEE，金黄色葡萄球菌感染病例则应更高频率重复检查。对于初始检查结果阳性的病例，应继续随访超声心动图，以监测并发症和治疗效果。近些年来，三维超声心动图也开始应用于对IE患者的检查，其有效性和适用范围尚须进一步证实。

2.2.3 其他影像学检查 胸部X线检查可发现急性IE合并脓毒性肺栓塞所致的多发性片状浸润性肺炎，而其他成像系统(CT、MRI)对于评估IE相关瓣膜异常，尤其是瓣周脓肿和假性动脉瘤具有较超声心动图更高的优势。针对头颅的影像学检查对发现IE神经系统并发症有非常重要的价值。IE患者中神经系统体格检查阴性的“哑性”脑栓塞发生率高达30%[9]，甚至有报道称，联合增强CT及MRI检出IE患者“哑性”神经系统并发症可达80%。因此对于急性期IE患者，全面系统的神经系统体格检查和影像学检查必不可少。由于头颅MRI对于小的颅内栓塞灶及出血灶具有更强的敏感性，且无须注射造影剂，避免了辐射，对于早期发现颅内病变，明确病变性质、部位、数量、程度可能更具优势，因此推荐在IE患者中积极使用。

2.3 诊断标准 根据IE的临床特征、实验室检查以及循证医学证据，目前多采用改良杜克标准来诊断IE。总之，超声心动图及血培养是诊断IE的基石。

3 预测脑栓塞风险

脑栓塞是IE的常见并发症，显著影响患者预后，并且对治疗方案的确定、手术时机的确定意义重大，因此需要早期识别，严密监测。IE发生脑栓塞的危险因素包括赘生物大小(左心10～15 mm，右心20 mm)及移动性、金黄色葡萄球菌感染、赘生物累及二尖瓣(尤其是二尖瓣前瓣)以及高CRP水平(>29 mg/L)[4]。值得一提的是，脑栓塞风险随着强有力的抗生素治疗迅速降低，由第1周时的4.8例/1 000住院天数迅速下降至1.71例/1 000住院天数[10]。

4 治 疗

IE是一个复杂的全身性疾病，诊断和治疗均需多科协作。涉及专业领域包括：心内科、心外科、心脏超声科、感染科、神经内科、神经外科、重症医学科、放射科、病理科等。

4.1 一般治疗 对于发生栓塞的高危患者应当快速识别，并立即转往ICU进行治疗，包括：(1)气管插管及气道控制，避免发生吸入性肺炎；(2)控制血压[慢性高血压患者目标血压≤180/120 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，非高血压患者目标血压≤160/85 mmHg]；(3)血糖控制(随机血糖≤10 mmol/L)。

4.2 抗生素治疗 IE患者最重要的治疗无疑是早期使用抗生素，其使用原则包括早用药、足剂量、长疗程、选用杀菌剂、监测血清杀菌药物滴度以及联合用药，并根据血培养和药敏试验的结果选用敏感抗生素。人工瓣膜IE的疗程(至少6周)需比天然瓣膜IE(2～6周)持续时间长。真菌性IE通常难以治愈，应在药物治疗7～10 d后作病灶清除和瓣膜置换术，术后持续抗真菌治疗6～8周。

4.3 外科手术治疗 脑栓塞IE患者近60%需要接受心脏外科手术[11]。手术可清除药物难以治愈的病原体感染病灶，为抗生素的选择提供直接依据；切除受到感染以及严重受损的心瓣膜，恢复心瓣膜功能，重建血流动力学稳态，消除栓塞来源，减少和防止严重并发症的发生；还可显著改善预后，降低病死率。即便如此，早期手术预防栓塞事件的作用仍有争议。不少学者认为，早期心脏外科手术会使神经系统症状再加重，主要危险因素为肝素抗凝造成脑出血、术中低灌注造成缺血加重、机械瓣置换术后抗凝造成出血等，并且可能造成术后感染复发。因此，如何将栓塞风险和手术本身风险进行平衡，是此类患者手术时机选择的主要难点。结合ESC2009指南，笔者认为，脑栓塞IE患者的心脏外科手术时机须个体化评估：(1)出血性脑栓塞须等待4周以上行外科手术；(2)大面积缺血性脑栓塞等待2周以上行手术；(3)小面积缺血性脑栓塞、“哑性”脑栓塞及短暂性脑缺血发作患者应早期(1周内)手术；(4)栓子直径>1 cm伴栓塞史，栓子直径>1 cm伴其他早期手术指征(心衰、肺栓塞、持续肺水肿、心源性休克、感染无法控制、脓肿)，栓子直径>1.5 cm时应立即行急诊手术(24 h内)，且与抗生素治疗的持续时间无关[12]。脑栓塞IE患者瓣膜术后的总体死亡率约10%～20%，Glasgow评分较低的患者和人工机械瓣膜IE患者术后死亡率更高[13-14]。近年来有学者提出，下一步应针对患者神经系统临床表现、影像学表现(如栓塞灶面积)等信息进行危险因素分层，可能对个体化制定治疗方案提供帮助。

4.4 溶栓及抗凝治疗 美国心脏协会(American Heart Association，AHA)指南推荐，脑栓塞患者一旦出现症状应在4.5 h内积极静脉溶栓，而对于IE合并脑栓塞患者的溶栓治疗一直存在争议。研究表明IE脑栓塞患者溶栓后致死性颅内出血的发生率增加15%，因此大多数学者认为IE急性期不应积极溶栓[15-16]。近些年也有学者提出，颅内血管造影指导血管内溶栓可能更为安全有效，但其临床应用尚处于摸索阶段。

抗凝治疗是IE患者的另外一项难题，研究证实抗凝治疗是引起神经系统并发症的独立危险因素，金黄色葡萄球菌人工瓣膜IE患者口服抗凝药物治疗增加脑出血死亡风险，并且不能减少脑栓塞事件发生率。如有使用华法林的明确指征(如已置换机械瓣膜)，应在严密监测凝血时间的情况下小心抗凝。此外AHA指南还提出，金黄色葡萄球菌感染的机械瓣膜IE患者，如果出现颅内栓塞表现，至少应在起病2周内中断抗凝。对于IE合并脑栓塞患者的抗凝时机和指征，仍需要大规模临床研究加以证实。

抗血小板药物在IE患者中的使用尚缺乏足够的证据。有研究报道，使用阿司匹林325 mg/d，连续使用4周，并不能显著降低栓塞事件发生率。但也有学者称，既往常规使用阿司匹林的患者，罹患IE后，症状性栓塞事件的发生率有所降低。笔者认为，IE合并脑栓塞是否需要抗血小板治疗尚待进一步研究证实，但患者若无出血倾向，又具备抗血小板治疗的指征时，无须刻意停用阿司匹林。

4.5 其他并发症治疗 50%的IE患者可发生肾衰竭，必要时行血液透析。心律失常患者可酌情给予抗心律失常药物。

5 预 后

脑栓塞是IE患者外科术后死亡的独立危险因素，其围术期病死率高达16%～25%，合并脑膜炎、颅内出血及脑脓肿患者死亡率显著升高[14]。IE脑栓塞患者中40%出现中度神经功能障碍，30%出现重度神经功能障碍。经治疗后，70%患者神经功能可完全恢复，青少年较老年人神经功能恢复佳，而大脑中动脉受累者中只有近一半可完全恢复[14]。治愈的患者中，早期(<3月)复发率约2.3%，晚期复发率约7%，二者均导致患者远期死亡率增加，而静脉毒瘾患者及术前免疫抑制剂使用史是复发的独立危险因素[17]。因此，临床医师对高危患者的远期随访显得格外重要。

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冯沅，fynotebook@hotmail.com

R542.4+1 <[文献标志码]A class="emphasis_bold">[文献标志码]A DOI:10.11851/j.issn.1673-1557.2015.05.029[文献标志码]A

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http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20150918.1750.026.html

2015-02-03)