三七总皂苷对高血压性脑出血患者血肿吸收及神经功能恢复的影响

骆志坚　熊　念　王　涛　向明清　涂　强　黄　毅　成祥林　王　莉

434000　湖北荆州市长江大学附属第一医院神经内科[骆志坚　向明清　涂　强(通信作者)　黄　毅　成祥林　王　莉]；华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科(熊　念　王　涛)



三七总皂苷对高血压性脑出血患者血肿吸收及神经功能恢复的影响

骆志坚熊念王涛向明清涂强黄毅成祥林王莉

434000湖北荆州市长江大学附属第一医院神经内科[骆志坚向明清涂强(通信作者)黄毅成祥林王莉]；华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科(熊念王涛)

高血压性脑出血(Hypertensive intracerebral hemorrhage，HICH)是一种中老年人的常见病，占自发性脑出血的绝大多数，病死率高达40%～70%，并且多数生存下来的患者残留严重的神经功能障碍[1]。内科常规治疗主要包括脱水降低颅内压、防治应激性溃疡、控制血压、维持水电解质平衡等治疗，但血肿吸收缓慢，多数患者遗留严重的神经功能障碍。多项研究证实脑出血后存在广泛的缺血性脑损害，血肿周围及远隔部位普遍存在局部脑血流量明显下降，继发缺血性损伤，甚至合并新的梗死[2～4]，而活血化瘀疗法可促进HICH患者血肿的吸收，改善患者的预后[5]。三七总皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)是从传统中药三七中提取的主要活性成分，有改善微循环的药理作用，被广泛用于治疗缺血性脑卒中，且疗效肯定，但很少被用于治疗急性期脑出血。本研究对急性期HICH患者在内科常规治疗的基础上加上PNS治疗，以观察和评估PNS对血肿吸收和神经功能恢复的影响。

1对象与方法

1.1研究对象选择2012年5月～2014年8月在荆州市第一人民医院神经内科住院的HICH患者120例，符合1995年第四届全国脑血管病会议制定的诊断标准，并经头颅CT证实。纳入标准：(1)有明确高血压病病史，并且入院后血压控制在180/100 mmHg以内；(2)发病时间<48 h；(3)年龄50～80岁；(4)出血量10～30 mL；(5)单侧基底节出血；(6)患侧肌力<4级；(7)神志清楚或轻度嗜睡。排除标准: (1)颅内动脉瘤或动静脉畸形；(2)出血破入脑室或蛛网膜下腔；(3)小脑或脑干出血；(4)多灶性出血；(5)幕下出血；(6)混合性脑卒中或出血性脑梗死；(7)出血量<10 mL或>30 mL；(8)合并严重心脏病、恶性肿瘤、神经系统其他疾病、严重肝肾功能不全、严重消化道出血、休克或有易出血素质；(9)发病第4 d复查头颅CT示血肿继续扩大或再出血，且血肿体积超过40 mL；(10)既往有血塞通注射液过敏史。退出标准：(1)用药过程中出现严重毒副反应；(2)出现心脑血管病复发事件；(3)患者突发意外死亡。按抛硬币法将入选患者随机分为PNS组和对照组，PNS组58例，其中男28例,女30例,年龄54～80岁，平均年龄(67.4±12.6)岁；对照组62例，其中男32例,女30例,年龄52～80岁，平均年龄66.2±13.8岁。2组在性别、年龄方面无统计学差异(P>0.05)。

所有研究对象用药均征得患者本人和家属同意，符合荆州市第一人民医院伦理委员会制定的伦理学标准，签署治疗同意书。

1.2治疗

对照组采用内科常规脑出血治疗方法(脱水降颅压、脑保护、防治应激性溃疡、控制血压、维持水电解质平衡治疗)，未加特殊治疗。PNS组采用常规方法治疗3 d，在病程第4 d复查头颅CT后增加血塞通注射液治疗，0.4 g加入生理盐水250 mL静滴，1次/d，连续治疗14 d。

1.3观察指标

1.3.1血肿体积

2组分别在入院第1、4、10、17 d应用CT测量血肿体积(血肿体积按多田氏公式：出血量(mL)=π/6×最大血肿层面血肿长轴(cm)×最大血肿层面血肿短轴(cm)×层面数 )。由一名有经验的神经内科医生和一名影像科医生对影像学资料进行判读和计算，两者均对本研究设计不知情。

1.3.2神经功能评定

由同一名有经验的神经内科医生分别对2组患者于入院第1、4、10、17 d用Barthel指数评分法测定日常生活活动能力，用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评估神经功能缺损情况。

1.3.3不良事件记录不良事件发生的时间、处理及结局。

1.4统计学处理

2结果

2.12组血肿体积变化趋势

由表1可见，PNS组的血肿体积第4 d略有扩大，但无统计学差异(P>0.05)，第10 d后血肿有所吸收，第17 d血肿吸收速度明显加快，血肿体积明显缩小。对照组第4 d血肿稍扩大，以后逐渐缩小。第4 d对照组和PNS组间血肿扩大无明显差异(P>0.05)；第10 d和第17 d PNS组血肿体积均明显减少，与对照组比较差异明显(P<0.05)。

2.22组患者神经功能缺损评分和日常生活活动能力评分比较

2组治疗前NIHSS和Barthel指数评分差异均无显著性(P>0.05)。治疗1周后PNS组NIHSS评分有所下降(P<0.05)，Barthel指数评分明显增高(P<0.01)，对照组NIHSS评分和Barthel指数评分无明显改变；治疗2周后PNS组NIHSS评分明显降低(P<0.01)，Barthel指数评分明显增高(P<0.01)，但PNS组NIHSS评分低于对照组(P<0.01)，Barthel指数评分则明显高于对照组(P<0.01)(表2～3)。

2.3不良反应

PNS组在治疗过程中有2例患者出现皮疹，对照组未见不良反应。

表1　PNS组与对照组血肿体积变化,mL)

注：与对照组比较，*P<0.01

表2　PNS组与对照组神经功能缺损评分±s,分)

注：与对照组比较，△P<0.05，*P<0.01

表3　PNS组与对照组日常生活

注：与对照组比较，*P<0.01

3讨论

脑出血最主要的病理生理改变是血肿本身及其周围继发性脑缺血、脑水肿。血肿周围局部脑血流量下降,继发缺血性脑损伤，引起血管源性脑水肿，并且缺血再灌注损伤是脑水肿加重的重要原因[6～7]。 Zhao等通过功能磁共振研究发现出血侧脑组织的局部脑血流量及脑血容量较对侧明显减少，这种情况超过2周，并且脑血流量的减少与脑水肿的程度密切相关，脑血流量减少越严重，脑水肿程度越明显[8]。脑出血后局部脑血流量下降的发生机制可能是(1)血肿的机械破坏和压迫作用，血肿的占位压迫造成微循环受阻；(2)出血部位血液成分、血管活性物质释放及吸收导致脑血管痉挛；(3)颅内压增高；(4)血肿部位血液分解产物释放多种生物活性物质的破坏作用；(5)脑出血后脑血流量的自动调节功能受损，脑血管的舒缩调节反应障碍[3，9]。

急性期HICH患者的血肿周围组织、远离病灶的皮质、对侧大脑半球及小脑存在局部脑血流低灌注状态，由此引起一系列缺血性脑损伤，这对HICH的治疗及预后无疑会产生重大影响。研究表明，26.8%的HICH患者急性期伴随新的缺血性脑损伤，并且相对于未伴随缺血性脑损伤的脑出血患者，这部分患者将来再发临床脑血管事件的风险更大，病死率更高[4]。因此，改变HICH患者脑血流低灌注状态可以减轻缺血性脑损伤，从而改善患者的预后。

脑出血患者的神经功能的恢复很大程度上取决于血肿吸收的速度。血肿吸收越快，神经功能恢复越好。本研究发现使用血塞通注射液治疗急性期HICH，NIHSS及Barthel指数评分的变化与血肿体积的变化有一定关系。PNS组较对照组血肿吸收快，NIHSS评分下降明显，Barthel指数评分增加明显，说明血塞通注射液能促进血肿的吸收，促进神经功能恢复。

血塞通注射液的主要成分是PNS，它是从中药三七中提取的有效活性成分，含三七皂苷R1，人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1具有多种药理作用。PNS促进HICH血肿吸收及神经功能恢复的机制可能与下列因素有关：(1)改善脑的血液循环，增加脑血流量，减少低灌注导致的脑组织缺血性损伤[10]；(2)减轻神经毒性作用。可抑制NMDA受体中的NR2A和NR2B的表达，从而拮抗钙离子内流和对抗谷氨酸的毒性作用，挽救受损神经元[11]；(3)抗凋亡 研究表明凋亡参与了脑出血的继发性脑损伤[12]，PNS通过激活PI3K/AKt信号通路和抑制caspase的激活来抑制缺血诱导的凋亡[13-14]；(4)调节免疫功能，增强单核-吞噬细胞的作用。血肿的吸收主要是血凝块分解后血红蛋白被吞噬和清除，吸收速度与周围新生的毛细血管的增多和吞噬细胞的聚集有关。PNS能加速吞噬细胞对血肿分解产物的吞噬和清除，从而促进血肿的吸收[15]。

对于HICH，用常规内科治疗方法，血肿吸收缓慢，神经功能恢复不理想，而活血化瘀的疗效得到了越来越多学者的认可。PNS治疗HICH的疗效日益引人注目，但对于使用的时机目前仍存在争议。部分学者认为从脑出血2周左右开始使用PNS安全有效[16]，亦有学者提出脑出血发病1 d后即可开始使用PNS，但总的来说研究样本量较少，安全性有待进一步评估[17]。HICH患者早期可能出现血肿扩大,血肿扩大多见于6 h内，少数发生在24 h内，极少超过72 h[18]。本研究选择在HICH发病3 d后开始使用PNS治疗，可以避免由于超早期血肿可能出现扩大而对研究产生的不利影响。脑出血发病3 d后血肿趋于稳定，在排除颅内动脉瘤或动静脉畸形等情况下慎重选择患者使用PNS安全可行。本研究证实于HICH发病3 d后开始使用PNS治疗，不但没有导致血肿扩大，反而明显促进了血肿吸收及神经功能的恢复，这表明在内科常规治疗的基础上早期联合PNS治疗急性期HICH切实可行。

参考文献

1Nilsson O G, Lindgren A, Brandt L, et al. Prediction of death in patients with primary intracerebral hemorrhage: a prospective study of a defined population. Neurosurg, 2002, 97(3):531-536.

2Menon RS, Burgess RE, Wing JJ, et al. Predictors of highly prevalent brain ischemia in intracerebral hemorrhage. Ann Neurol, 2012, 71(2): 199-205.

3惠凯，袁玉英，王树祥，等.脑出血后缺血性脑损害的临床研究.卒中与神经疾病，2002，9(2)116-118.

4Kang D W, Han M K, Kim H J, et al. New ischemic lesions coexisting with acute intracerebral hemorrhage. Neurology, 2012, 79(9):848-855.

5刘洁，王鸣燕，张锐，等. 活血化瘀疗法对促进高血压脑出血血肿吸收的临床研究. 中风与神经疾病杂志,2004,21(2):169-170.

6谢京城，王振宇.高血压性脑出血的病理生理学基础．中国神经精神疾病杂志,2004,30(2)：159-160.

7Mayer SA , Lignelli A , Fink M E , et al. Perilesional blood flow and edema formation in acute interacerebral hemorrhage: a SPECT study. Stroke, 1998, 29(9): 1791-1798.

8Zhao X, Wang Y, Wang C, et al. Quantitative evaluation for secondary injury to perihematoma of hypertensive cerebral hemorrhage by functional MR and correlation analysis with ischemic factors. Neurol Res, 2006,28(1):66-70.

9Diedler J, Sykora M, Rupp A, et al. Impaired cerebral vasomotor activity in spontaneous intracerebral hemorrhage . Stroke, 2009, 40 (3):815-819.

10常素珍，郭道骝. 血塞通注射液治疗老年急性脑梗死78例. 中国老年学杂志,2012,32(24):5545-5546.

11司银楚，李巾伟，朱培纯. 三七总皂苷对脑出血大鼠前脑兴奋性氨基酸受体NR2A和NR2B表达的作用. 中国药理学通报, 2005,21(10):1280.

12Wang YX, Yan A, Ma ZH, et al. Nuclear factor-kappaB and apoptosis in patients with intracerebral hemorrhage.Clin Neurosci, 2011,18(10):1392-1395.

13Chen S, Liu J, Liu X, et al. Panax notoginseng saponins inhibit ischemia-induced apoptosis by activating PI3K/Akt pathway in cardiomyocytes . Ethnopharmacol, 2011,137(1):263-270.

14Li H, Deng CQ, Chen BY, et al. Total saponins of Panax notoginseng modulate the expression of caspases and attenuate apoptosis in rats following focal cerebral ischemia-reperfusion. Ethnopharmacol, 2009,121(3):412-418.

15甘雨，徐惠波，孙晓波. 三七总皂苷的药理作用研究进展. 时珍国医国药,2007,18(5):1251-1252.

16谢高强，刘家令，王晓毅，等. 血栓通活血化瘀治疗脑出血的临床观察.实用医学杂志，2005，21(15):1716-1717.

17杨芳.早期使用三七总皂甙对脑出血患者神经功能恢复的影响.中国实用神经疾病杂志, 2013,16(18)86-87.

18Kazui S, Naritomi H, Yamamoto H, et al. Enlargement of spontaneous intracerebral hemorrhage. Incidence and time course. Stroke, 1996, 27(10):1783-1787.

(2014-12-31收稿)

【摘要】目的观察三七总皂苷(PNS)对高血压性脑出血 (HICH )血肿吸收及神经功能恢复的影响。方法将入选的HICH患者120例随机分为PNS组(常规药物治疗加三七总皂苷)58例和对照组(常规药物治疗)62例；所有入选患者分别于入组第 1、4、10、17 d利用CT测量血肿体积，并进行神经功能缺损评分(NIHSS)和日常生活活动能力评定(ADL)。对照组采用内科常规脑出血治疗方法，PNS组先采用常规药物治疗3 d，并于第4 d开始加用血塞通注射液(主要成分为PNS)0.4 g静滴，1次/d，连用14 d，于第10 d和第17 d进行疗效判定。结果PNS组第10、17 d血肿体积均小于对照组(P<0.01)；第10 d神经功能缺损评分低于对照组(P<0.05)，第17 d神经功能缺损评分低于对照组(P<0.01)，日常生活活动能力分值均高于对照组(P<0.01)。结论三七总皂苷能明显促进高血压性脑出血血肿的吸收，促进神经功能的恢复。

【关键词】三七总皂苷高血压性脑出血血肿吸收神经功能缺损

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.04.011

Effect of panax notoginseng saponins (PNS) on the absorption of hematoma and neurological function recovery in patients with hypertensive intracerebral hemorrhageLuoZhijian,XiongNian,WangTao,etal.DepartmentofNeurology,TheFirstHospitalAffiliatedtoYangtzeUniversity,Jingzhou434000

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of panax notoginseng saponins (PNS) on hematoma absorption and neurological function recovery in patients with hypertensive intracerebral hemorrhage(HICH).MethodsThe 120 HICH patients enrolled were randomly divided into two groups, PNS group (conventional drug treatment plus PNS) 58 cases and the control group (conventional drug treatment) 62 cases. Scanning hematoma volume by CT, the National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) scores and activities of daily living (ADL), all the three methods were used on the 1st, the 4th, the 10 th and the 17 th day. Conventional medical treatment of cerebral hemorrhage was used in the control group. PNS group were treated with conventional drug therapy for three days, and on the fourth day plus XUESAITONG injection (with the main component of PNS) 0.4 g infusion, 1 times/d, for 14 days. At the 10 th and the 17 th day, efficacy was determined.ResultsHematoma volume of PNS group was less than that of the control group at the 10 th and the 17 th day. Neurological deficit scores were lower, while activities of daily living scores were higher.ConclusionsPNS can significantly promote the absorption of hematoma as well as the recovery of neurological function in patients with HICH.

【Key words】Panax notoginseng saponinsHypertensive intracerebral hemorrhageAbsorption of hematomaNeurological deficit

【中图分类号】R743.34R544.1

【文献标识码】A

【文章编号】1007-0478(2015)04-0234-04