幽门螺杆菌感染与胃癌组织中HER2表达的相关性研究

王治兰 贾淑娟 陈俊红

北京大学首钢医院消化内科，北京100144

幽门螺杆菌感染与胃癌组织中HER2表达的相关性研究

王治兰 贾淑娟 陈俊红

北京大学首钢医院消化内科，北京100144

目的探讨幽门螺杆菌感染与胃癌HER2表达的相关性。方法选取2010年1月～2014年12月在我院诊断的168例胃癌患者纳入本研究，分析其临床特点和病理特征。使用免疫组织化学方法检测胃癌患者中HER2蛋白的表达，Hp检测方法采用Warthin-Stally（W-S）银染法染色。结果122例（72.6%）胃癌患者中幽门螺杆菌阳性，而18例（10.7%）患者HER2蛋白表达阳性。胃癌的不同病理类型中HER2蛋白表达率明显不同，管状腺癌中HER2蛋白表达率为12.8%（16/125），其他类型为4.7%（2/43）。HER2蛋白表达与幽门螺杆菌感染无相关性（P＞0.05）。结论胃癌患者幽门螺杆菌感染与HER2蛋白表达并无相关性，提示幽门螺杆菌导致胃癌的发病机制可能并不是通过影响HER2基因的活化，而是影响了其他致癌通路。

胃肿瘤；基因；erbB-2；免疫组织化学；幽门螺杆菌

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）感染与胃癌的发生发展具有明确的相关性。近年来的研究发现HER2可表达于约20%的胃癌患者中。HER2基因活化以及HER2蛋白的过表达也与胃癌的发生有关。近年来，针对HER2靶点的曲妥珠单抗逐渐应用于HER2阳性的胃癌患者，不但提高了缓解率，而且改善了总生存率。但是，关于胃癌患者Hp感染与HER2蛋白表达之间的研究较少，二者之间的相关性仍未得到明确。本文回顾性分析我院收治的168例胃癌患者，探讨HER2表达与幽门螺杆菌感染、临床病理特点的相关性。

1 资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析2010年1月～2014年12月在我院诊断和治疗的168例胃癌患者的临床与病理资料。所有病例均经手术切除进行病理诊断。

1.2 Hp检测方法和判定

采用Warthin-Stally（W-S）银染法染色。常规脱蜡至水，1%硝酸银液55℃孵育50min。5%明胶、3%对苯二酚和2%硝酸银混合液染色，55℃温水洗，醋酸盐缓冲液洗，脱水，透明，封片。W-S银染法染HP为棕色或棕黑色、呈短杆状，弧形或S形。

1.3 HER2表达的诊断标准

所有胃癌标本均由两位有经验的高年资病理医师按照修订后的HercepTest评分标准独立阅片。修订后HercepTest评分标准：0为没有染色，或<10%的细胞有膜染色；1+为>10%的细胞有微弱/勉强可见的膜染色，或细胞只有部分膜染色；2+为>10%的肿瘤细胞有弱到中等的完全或基底外侧膜染色；3+为>10%的肿瘤细胞有中等到强的完全或基底外侧膜染色。0和1+视为无或低表达，2+视为意义不明确，3+视为过表达。

1.4 统计学方法

应用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，分类变量的比较采用χ2检验，相关性分析采用Spearman相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床病理特点

中位年龄56岁（24～76岁）。男114例，女54例，男女比例2.11∶1。病理类型：管状腺癌125例，乳头状腺癌3例，黏液腺癌10例，印戒细胞癌28例，未分化癌2例。Hp阳性率为72.6%（122/168）。HER2蛋白在所有胃癌标本中的阳性表达率为10.7%（18/168）。见表1。

表1 168例胃癌患者HER2阳性表达率与临床病理指标的关系

2.2 HER2阳性表达率与胃癌患者临床病理指标的关系

HER2蛋白阳性表达率在胃癌的不同病理类型中各有不同，其中管状腺癌中HER2蛋白表达率高达12.8%（16/125），而其他类型仅为4.7%（2/43）。Hp感染组和无Hp感染组的HER2蛋白阳性表达率并无统计学差异（P＞0.05）。

2.3 Hp感染与胃癌患者HER2阳性表达的相关性分析

Hp感染与HER2阳性表达之间并无相关性（r= 0.133，P=0.087）。

3 讨论

HER2是位于17q21的癌基因，编码相对分子质量为185 000的跨膜糖蛋白，属于HER受体家族，具酪氨酸激酶活性[1]。HER2基因的扩增及其蛋白的阳性表达在乳腺癌中得到深入地研究，其致癌机制为抑制凋亡，促进增殖；增加肿瘤细胞的侵袭力；促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。研究发现，胃癌组织中HER2蛋白表达与浸润深度、TNM分期、淋巴结和远处转移、病理类型具有相关性[2]。

免疫组织化学方法检测HER2既经济又便于操作，而且与荧光原位杂交技术检测之间有很好的符合率[3，4]，因此成为临床上首选的检测方法[5]。本研究选择免疫组织化学方法检测HER2过表达，结果发现胃癌患者中HER2蛋白阳性表达率为10.7%，HER2蛋白阳性表达与胃癌不同病理类型中HER2阳性表达率具有明显差异，其中管状腺癌中HER2蛋白表达率明显高于其他类型，这就在病理学方面为胃癌的靶向治疗提供了依据。

针对HER2靶点的曲妥珠单抗广泛用于乳腺癌的治疗并获得了很好的疗效[6]。曲妥珠单抗用于治疗HER2阳性胃癌患者也取得了让人振奋的效果。有研究首次证实对于胃癌患者中表达HER2的亚群，曲妥珠单抗是一种新型有效、安全的治疗药物[7]。该研究纳入594例HER2免疫组化+++或FISH阳性患者，随机分为联合治疗组（曲妥珠单抗联合顺铂及5-氟尿嘧啶或卡培他滨）和单纯化疗组，共进行6周期治疗，曲妥珠单抗持续应用至疾病进展。中位随访17.1个月，联合治疗组和单纯化疗组的客观有效率分别为47.3%和34.5%，中位OS分别为13.5个月和11.1个月。

胃癌的发生发展与遗传和环境因素密切相关[8]。HP感染作为环境因素之一，不但参与了慢性胃炎、消化性溃疡等疾病发生[9]，而且在胃癌的发生发展中起了重要作用[10]。研究证实[11]，Hp破坏宿主细胞质膜,使局部的细胞外Ca2+逆流，Ca2+可促进膜联蛋白家族成员A1和A4及细胞表面修复因子LMAP-2的表达增加，促进宿主细胞增殖，进而导致癌变的发生。本研究发现，胃癌患者中Hp阳性率高达72.6%（122/168），提示Hp感染参与了胃癌的发生发展。

目前关于Hp感染与胃癌HER2阳性表达的相关性研究报道较少。武鸿美等[12]对860例胃癌患者进行分析，结果发现.HEB2蛋白在胃癌中的阳性表达与肿瘤分化、Lauren分型及WHO分型相关，与年龄、性别、肿瘤发生部位及临床分期不相关。本研究发现HER2蛋白阳性表达与Hp感染并无相关性，与年龄、性别、肿瘤发生部位及临床分期之间也无相关性，与国内外的报道相一致[12-14]。提示Hp感染导致胃癌发病的机制并非是因为Her2基因的活化，而是可能通过影响其他的信号通路进而导致的胃癌的发生[15-16]。

总之，尽管胃癌对化疗、放疗敏感性不高，5年生存率也不尽如人意，但是随着靶向时代的来临，针对胃癌发生机制中靶点的药物逐渐应用于临床，必将在个体化治疗层面开启胃癌靶向治疗的新篇章，而Hp感染导致胃癌机制的研究也将更加深入。

[1]Akiyama T，Sudo C，Ogawara H，et al.The product of the human c-erbB-2 gene：A 185-kilodalton glycoprotein with tyrosine kinase activity[J].Science，1986，232（4758）：1644-1646.

[2]Scaltriti M，Verma C，Guzman M，et al.Lapatinib，a HER2 tyrosine kinase inhibitor，induces stabilization and accumulation of HER2 and potentiates trastuzumab-dependent cell cytotoxicity[J].Oncogene，2009，28（6）：803-814.

[3]Li Z，Dabbs DJ，Cooper KL，et al.Dual HER2 gene protein assay：focused study of breast cancers with 2+immunohistochemical expression[J].Am J Clin Pathol，2015，143（3）：451-458.

[4]Dennis J，Parsa R，Chau D，et al.Quantification of human epidermal growth factor receptor 2 immunohistochemistry using the Ventana Image Analysis System：Correlation with gene amplification by fluorescence in situ hybridization：the importance of instrument validation for achieving high（>95%）concordance rate[J].Am J Surg Pathol，2015，39（5）：624-631.

[5]《胃癌HER2检测指南》编写组.胃癌HER2检测指南[J].中华病理学杂志，2011，40（8）：553-557.

[6]Kawalec P，Łopuch S，Mikrut A.Effectiveness of targeted therapy in patients with previously untreated metastatic breast cancer：A systematic review and meta-analysis[J]. Clin Breast Cancer，2015，15（2）：90-100.

[7]Bang YJ，Van Cutsem E，Feyereislova A，et al.Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer（ToGA）：A phase 3，open-label，randomised controlled trial[J].Lancet，2010，376（9742）：687-697.

[8]Park JY，von Karsa L，Herrero R.Prevention strategies for gastric cancer：A global perspective[J].Clin Endosc，2014，47（6）：478-489.

[9]Roesler BM，Rabelo-Gonçalves EM，Zeitune JM.Virulence Factors of Helicobacter pylori：A Review[J].Clin Med Insights Gastroenterol，2014，7：9-17.

[10]De Sablet T，Piazuelo MB，Shaffer CL，et al.Phylogeographic origin of Helicobacter pylori is a determinant of gastric cancer risk[J].Gut，2011，60（9）：1189-1195.

[11]Lin LL，Huang HC，Ogihara S，et al.Helicobacter pylori Disrupts Host Cell Membranes，Initiating a Repair Response and Cell Proliferation[J].Int J Mol Sci，2012，13（8）：10176-10192.

[12]武鸿美，刘艳辉，林锋，等.中国胃癌患者HER2蛋白表达与临床病理学参数及预后的关系[J].中华病理学杂志，2011，40（5）：296-299.

[13]Gravalos C，Jimeno A.HER2 in gastric cancer：A new prognostic factor and a novel therapeutic target[J].Ann Oncol，2008，19（9）：1523-1529.

[14]Hofmann M，Stoss O，Shi D，et al.Assessment of a HER2 scoring system for gastric cancer：Results from a validation study[J].Histopathology，2008，52（7）：797-805.

[15]Koeppel M，Garcia-Alcalde F，Glowinski F，et al.Helicobacter pylori Infection Causes Characteristic DNA Damage Patterns in Human Cells[J].Cell Rep，2015，11（11）：1703-1713.

[16]Chiurillo MA.Role of the Wnt/β-catenin pathway in gastric cancer：An in-depth literature review[J].World J Exp Med，2015，5（2）：84-102.

Correlation analysis of helicobacter pylori infection with HER2 protein expression in gastric cancer tissue

WANG ZhilanJIA ShujuanCHEN Junhong
Department of Gastroenterology,Peking University Shougang Hospital,Beijing100144,China

Objective To evaluate the correlation analysis of helicobacter pylori infection with HER2 protein expression in gastric cancer tissue．Methods Clinical and pathological data of 168 patients with gastric carcinoma diagnosed in our hospital from January 2010 to December 2014 were enrolled in this study.The clinical characteristics and pathological feature were retrospectively analyzed.HER2 protein expression was examined by immunohistochemical staining, and the helicobacter pylori infection was detected by Warthin-Stally staining.Results All 122 cases(72.6%)of patients with positive gastric cancer,and 18 cases(10.7%)with positive HER2 protein expression.HER2 protein expression rate in different pathological types of gastric cancer was significantly different.And the HER2 protein expression rate in tubular adenocarcinoma was 12.8%(16/125),while that in other types was 4.7%(2/43).There was no correlation between HER2 protein expression and Helicobacter pylori infection(P>0.05).Conclusion There is no correlation between helicobacter pylori infection and HER2 expression expression in patients with gastric carcinoma,implying that the helicobacter pylori may affect the other carcinogenic pathways rather than influence the HER2 gene activation.

Stomach neoplasms；Genes；erbB-2；Immunohistochemistry；Helicobacter pylori

R735.2

A

1673-9701（2015）24-0014-03

2015-07-20）