CT灌注随访TACE治疗后肝癌的影响因素初步分析

赵立峰 赵恒宇 张妍芬 王丽萍 徐 克

经导管动脉灌注化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）治疗肝癌是经典的首选非外科手术姑息性疗法。准确易行的术后疗效评价和随访方法对TACE治疗肝癌具有重要的临床指导价值。CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTPI)作为一种与金标准DSA具有相似成像原理的功能成像方法一度成为肝癌TACE术后疗效评价和随访方法的研究热点，但在临床实际应用中并未获得预期效果。本研究收集40例TACE治疗后的肝脏恶性肿瘤患者共47个DSA阴性病灶，均行CTPI。以DSA结果为标准，对可能影响CTPI随访TACE治疗后肿瘤病灶诊断准确性的因素进行初步分析，并报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2006～2012年间接受1次以上TACE治疗、病灶区碘油沉积良好、DSA检查病灶诊断阴性同时行CTPI检查的患者共40例。其中男28例，女12例，年龄38～75岁，平均（58.5±16.4）岁。患者于 TACE 后 56～484d行CTPI和DSA检查，DSA检查在CTPI检查后2～7d完成。

1.2 检查设备和方法

1.2.1 CT灌注成像 使用美国GE公司的LightSpeed VCT 64 多层螺旋CT和荷兰PHILIPS公司的Brilliance iCT（256排）所设定的体部脏器灌注扫描模式，浅慢均匀呼吸状态下进行数据采集。采用高压注射器经患者肘前静脉注射非离子型对比剂（≥350mg/mL，5～7mL/s）团注，随即以等速率追加生理盐水20mL。延迟8～10s开始扫描，持续60s。将获得的扫描数据传入GE AW4.2工作站，利用Perfusion 3中的肝脏灌注软件进行数据处理。获得血流量(BF)、血容量(BV)，对比剂的平均通过时间（MTT)、肝动脉分数(HAF)及表面通透性（PS)等参数图及病灶区的各参数值。

1.2.2 DSA检查 DSA造影检查在CT灌注检查后1～7d进行。使用荷兰Philips Integris CV-15 DSA机，Seldinger 法股动脉穿刺插管后，先行肝总动脉及原病灶供血动脉造影。对造影阴性的病灶进一步行肠系膜上动脉、右膈动脉等可能形成病灶血供的动脉造影，个别病例行主动脉非选择造影避免遗漏病灶责任动脉。

1.2.3 局部肿瘤生长的判断标准 DSA检查以发现目标病灶肿瘤血管或异常染色为标准。肝脏CTPI以病变区高灌注为标准，根据国内外文献报道，以病灶局部BF、BV、HAF同时增高作为局部肿瘤生长的标准[1-2]，三者同时出现为阳性。

1.2.4 分析因素及分组 选择病灶末次TACE距CTPI检查时间（d）、病灶的最大径（cm）、患者的肝脏功能分级（Child-Pugh评分）3项为分析因素。以DSA为金标准分为符合组（A组）和不符组（B组）。

1.3 统计学方法 采用SPSS16.0软件对所得数据进行统计分析。正态计量资料采用“”表示；2组正态计量数据的组间比较采用t检验。计数资料用例数（n）表示，计数资料组间率（%）的比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

40例患者共检出59个病灶，肿瘤直径1.6～12.6cm，平均（4.3±4.7)cm。所有病灶均有明显碘油沉积，59个病灶中47个DSA提示无肿瘤染色病灶，CTPI检查与DSA造影检查相符病灶22个（A组），不符病灶25个（B组）。2组间末次TACE 距CTPI检查时间和病灶大小有明显差异（P＜0.05），2组间肝功能分级差异无统计学意义。见表1。

表1 47个DSA提示无肿瘤染色病灶的一般资料

图1 TACE术后32d

图2 TACE术后95d

3 讨论

TACE已成为原发性肝癌（HCC）姑息性治疗的一种经典首选方法，但一次TACE难以完全杀死全部肿瘤组织，往往需要多次治疗，因此，准确易行的术后随访方法对TACE治疗肝癌的后续手术时机和疾病的预后评价有重要意义。肿瘤血管生成对肿瘤的生长、分级、转移、预后等有非常重要的影响[3]，目前临床上仍以环境要求苛刻、操作繁琐、费用昂贵的DSA检查为主要的影像学诊断与评价和随访方法。CTPI与金标准DSA具有相似的成像原理一度成为肝癌TACE术后疗效评价和随访方法的研究热点，但在临床实际应用中并未获得预期效果。

CTPI是在快速注射对比剂后对选定层面进行连续多次扫描，以获得该层面感兴趣区时间-密度曲线，曲线中CT值变化反映了肿瘤组织功能方面的信息变化[4]，是一种功能成像检查手段，可以直接反映肝脏局部组织内肝动脉和门静脉血流灌注的定量指标，这对于TACE术后局部肿瘤血管生长的评估极具意义[5]。Tsushima等[6]研究表明，CTPI能够提供肿瘤组织血管生成的定量信息，有利于TACE的疗效评价，国内多项动物实验及临床研究也得出类似的结论[7-9]。也有研究表明CTPI测量的多种灌注参数与肿瘤微血管密度（MVD）及VEGF表达相关，可评价肿瘤组织微血管生成情况，判断TACE疗效[10-11]。Kan等[12]在大鼠模型的TACE术后的肝肿瘤CT灌注研究中确定了该定量方法的可重复性。周丹等[13]采用对2个观测者双盲的方式进行研究显示临床CTPI检查同样具有很好的可重复性。

但上述研究CTPI检查时间大多于TACE术后3～10d和（或）30～40d进行，因此上述研究仅说明CTPI可以评价TACE术后短期内病灶的血供情况，不能证明CTPI可以成为TACE术后随访手段。

本研究在前期研究中已经明确TACE治疗2个月以内的病灶，CTPI判断病灶局部肿瘤生长的准确性与DSA差异明显[14]，考虑与病灶栓塞坏死后周边组织的炎性反应有关。本次研究中部分病灶于栓塞后1～2个月行二次手术切除，病理显示凝固性坏死病灶边缘纤维囊壁形成，周边肝组织内小血管及纤维组织增生，并见淋巴细胞、浆细胞浸润，肝细胞排列紊乱，周边脂肪组织部分坏死，可见大量泡沫细胞沉积，呈脂膜炎改变，证实了这一推断（见图1）。由表1可以看出，A组末次TACE距CTPI检查时间显著长于B组（P=0.004＜0.05），同时发现A组平均间隔时间约160d＞4个月，B组约为77d。韩国宏等[15]对12例原发性肝癌于TACE术后7～340d切除的标本进行病理学观察显示，TACE后1～2周炎性反应较剧烈，坏死区域外围有少数渐进性坏死细胞及残存之瘤细胞呈岛状或巢状分布，淋巴细胞浸润明显；2～3周到3～4个月，炎性反应减轻，坏死灶周围肉芽组织增生明显，泡沫细胞排列于两者之间，有多量含铁血黄素颗粒沉着；4个月后，炎性反应消退，肉芽组织疤痕化。本研究中CTPI诊断符合率的时间分布特征符合缺血坏死后炎症的病理学改变的时间特征，说明随着栓塞后炎性反应的消退，CTPI检查准确性显著提高。A组与B组间病灶大小有显著差异，考虑与较大病灶会充填更多的栓塞剂和化疗药物，同时也将产生更多的坏死物质进而加重炎性反应强度并延长其持续时间有关。由图2可以发现小病灶周围的炎性持续时间相对较短，但仍超过2个月。2组间肝功能评分无明显差异，从病理生理学角度讲，肝功能下降必然会影响肝内有毒物质的排出进而延长炎症反应的持续时间，但肝脏功能的下降很可能影响炎性反应的发生发展，不能生成足够的炎性毛细血管并于CTPI检查时得到显示。

TACE术后距CTPI检查时间以及病灶大小是影响CTPI随访TACE治疗后肝脏恶性肿瘤诊断准确性的重要因素，而栓塞后组织坏死、化疗药物缓释及栓塞物的异物刺激引起病灶周边无癌肝实质内的炎性反应是导致该现象的病理学基础。肝脏功能对CTPI的诊断符合率无明显影响。CTPI检查于栓塞炎性反应消退后可以一定程度上替代DSA检查评价TACE术后病灶区肿瘤组织生长情况。

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