伪膜性肠炎的诊断及治疗进展

张彦红，王　慧(综述)，李凤娥(审校)

(天津华兴医院内科，天津 300270)



伪膜性肠炎的诊断及治疗进展

张彦红※，王慧(综述)，李凤娥(审校)

(天津华兴医院内科，天津 300270)

摘要：在临床工作中，随着广谱抗生素的大量使用，伪膜性肠炎(PMC)的发病率逐年提高。难辨梭状芽孢杆菌是其主要致病菌，通过粪-口途径传播，其主要临床表现为轻重不一的腹泻。PMC可通过临床症状、实验室检查、内镜检查等手段进行早期诊断，并进行早期积极治疗以预防其反复发作。目前其微生态治疗，尤其是难辨梭状芽孢杆菌疫苗的研制将会成为PMC治疗新的研究方向。

关键词：伪膜性肠炎；难辨梭状芽孢杆菌；抗生素；诊断；治疗

伪膜性肠炎(peudomenbraneouscolitis，PMC)是一种主要发生在结肠，亦可累及小肠的急性黏膜坏死、纤维素渗出性炎症，因病灶肠黏膜表面覆盖有黄白或黄绿色伪膜而得名。多在应用抗菌药物后导致肠道菌群失调，使难辨梭状芽孢杆菌(clostridium difficile，CD)大量繁殖，产生毒素致病[1]。是目前已知的抗生素相关性腹泻的最主要原因，占抗生素相关性腹泻的25%～33%[2]。主要通过粪-口途径传播，轻者可出现轻度腹泻，重者可呈暴发型，甚至导致患者死亡。近年来，随着抗生素的普遍应用，PMC的发病率也逐年提高。现对PMC的诊断及治疗进展做如下综述。

1PMC发生的临床相关危险因素

住院时间较长、广谱抗生素的使用、质子泵抑制剂的应用及患者高龄均是PMC的高危因素[3]。同时国外有研究报道，PMC还与组胺受体对抗物、激素、细胞毒药物、全身及肠道局部免疫功能、治疗措施等其他多种因素有关[4]。

CD被认为是一种条件致病菌，可存在于正常人体内，健康成年人的阳性携带率为2%～3%，而住院患者的阳性携带率更高，为10%～15%，而且CD感染概率与住院时间呈正相关[5]。有研究发现，除万古霉素外，几乎所有的抗生素均可致抗生素相关性结肠炎及PMC[6]，而且联合使用抗生素发生PMC的概率比单一使用抗生素所发生的概率更高。

老年患者常伴随心肺脑疾病、恶性肿瘤、糖尿病等慢性疾病，且普遍存在肝肾功能下降，对药物的代谢功能降低，造成药物在体内蓄积现象加剧，因而老年患者住院期间更易受到CD感染，发生PMC[7-8]。

同时有研究发现，抑酸治疗会造成胃内pH值升高，胃酸的屏障作用减弱，导致胃内细菌过度繁殖，而且造成患者对胃和近段小肠异位细菌感染更为敏感，从而增加胃肠炎发生的危险性[9]。

2PMC的病原学及发病机制

CD是一种专性厌氧的革兰阳性杆菌，有鞭毛，芽孢较大，其芽孢在外环境中可存活数周至数月。目前该菌被认为是肠道正常菌群，广泛存在于自然界的土壤、水、各种动物粪便及人类肠道、阴道、尿道中，自然人群的无症状携带率约为5%[10]。该菌能产生两种毒素，即细胞毒素和肠毒素[11]。

长期、联合使用广谱或多种抗生素后，对抗生素耐药的CD因失去了肠道中部分正常菌群的拮抗和制约，从而大量繁殖，产生大量肠毒素及细胞毒素，造成肠黏膜坏死、渗出性炎症伴假膜形成[3]。大量资料证实,细胞毒素和肠毒素在PMC发生的过程中具有协同作用。巨噬细胞、肥大细胞及中性粒细胞被肠毒素激活后，释放大量炎性介质和细胞因子作用于局部肠黏膜，造成其血管通透性增加，黏液及水、盐分泌物增多，出血及绒毛损害，甚至发生黏膜坏死[12]。细胞毒素在此基础上加重黏膜病变[11]，加重腹泻，并可致肠壁出血、坏死，肠上皮细胞脱落，基膜受损，液体及纤维素渗出，与炎性细胞、黏液共同形成伪膜[13-14]。金黄色葡萄球菌和真菌亦可在PMC患者的大便中检出，但仅是伴随菌而已，并不起致病作用[15]。

3PMC的诊断

3.1PMC的临床表现PMC的潜伏期目前尚不清楚，但从应用抗生素到出现症状一般为1 d至6周[16]。其好发人群多为50岁以上存在胃肠手术或其他严重疾病的女性，并在近期内使用过抗菌药物，其中以广谱抗菌药物为著[17]。PMC大多起病急骤，腹泻是其主要症状，但其腹泻程度、次数、持续时间根据病情轻重而有所不同，病情轻者仅有轻度腹泻，重者可呈暴发型，病情进展迅速。大便多为黄绿色稀便，偶可见斑块状伪膜排出，血便少见[18]。患者还会出现腹痛、腹胀、恶心、呕吐、发热等消化系统炎症表现，甚至出现水电解质紊乱、休克等。尽管腹泻是其典型表现，但严重病例中毒性巨结肠和麻痹性肠梗阻可以少有或没有腹泻。其并发症包括结肠穿孔和腹膜炎[19]。

3.2PMC的实验室检查血常规常提示白细胞及中性粒细胞计数增多；便常规可见白细胞，大便普通细菌培养及真菌培养均无致病菌，厌氧菌培养有时可有阳性结果，但阳性率较低，对病灶组织行厌氧菌培养阳性率可达87.5%[8]。粪内细胞毒素检测具有确诊价值，是诊断PMC的金标准[20]，但由于该检测过程复杂且结果较慢，故对临床的指导意义有限，很少在临床上应用。连续直接涂片查大便的菌群分布是一种简单、方便的方法，革兰阳性球菌与革兰阴性杆菌的比例可一定程度反映患者的疾病情况[21]。

3.3PMC的超声影像学诊断超声影像表现具有一定特征性，即肠壁层次结构可见，黏膜及黏膜下层明显增厚呈低回声，界限欠清晰；黏膜层线状回声欠连续；黏膜面尚光滑，肠蠕动明显减弱，可合并肠梗阻，彩色多普勒超声显示血流信号丰富[22]。超声在PMC的诊断中有一定临床价值。

3.4PMC的内镜诊断通过结肠镜检查和镜下刷片或活检伪膜、组织进行革兰细菌染色，可快速作出诊断，为临床能尽快有效的治疗提供有价值的参考，因此结肠镜检查应列为诊断PMC的首选方法[23]。其主要的镜下表现为：早期在病变肠段可见散在充血斑、表面覆有点状伪膜，继而相互融合成大小不等的微隆起、表面覆以黄白色或黄绿色伪膜样病灶，病灶间黏膜正常或充血水肿，呈连续性分布，病变进展时伪膜融合成片，弥漫性地覆盖黏膜，伪膜可呈黄白色、灰黄色及黄绿色等，不易剔除，如剔除伪膜可见黏膜面浅溃疡伴糜烂、出血，严重者肠黏膜呈剥脱性改变及大量渗血。其伪膜具有特征性和确诊意义[23]。虽然结肠镜是PMC早期诊断的有效手段，但重症患者应该注意检验指征和进镜深度[24]。

4PMC的治疗

有报道，如果临床征象符合PMC，连续直接涂片查粪便杆球菌比例是一种最简单而方便的诊断方法，不一定要等待粪便培养或血培养，以防延误治疗[25]，所以对于高度疑似或已确诊的PMC患者应给予早期积极治疗。

4.1立即停用或更换导致PMC的抗生素对于高度疑似或已确诊的PMC患者要立即停用抗菌药物，对于必须应用抗生素的患者，可根据细菌学检查更换针对性更强的窄谱抗菌药物。

4.2及时纠正水电解质紊乱对于重症PMC患者应加强对症支持治疗，及时纠正水、电解质紊乱，补充血容量、血浆、白蛋白，是重症患者渡过危险期的重要手段。近年来,国内外学者对PMC新的治疗手段进行着不断探索。Hassoun和Ibrahim[25]研究也表明,在使用传统抗生素的基础上联合静脉应用免疫球蛋白可能是治疗难治性及复发性PMC的有效途径。在治疗PMC的过程中，应避免使用阿托品以及麻醉止痛剂等抑制肠蠕动的药物。这是由于将抗生素及毒素与肠黏膜接触的时间延长，严重者可引起中毒性巨结肠等并发症的发生[12]。

4.3药物治疗对于轻型PMC患者(白细胞计数<15×109/L)，推荐使用甲硝唑，用量为250 mg ，每日4次口服(或经胃管注入)，连续应用10～14 d，由于其使用安全、价格便宜，同时可避免出现耐万古肠球菌，因而常被作为首选用药。严重的PMC患者(白细胞计数>15×109/L或肌酐增加到其基础值的1.5倍以上)推荐使用万古霉素125 mg，每日4次口服(或经胃管注入)，连续应用10 d。若出现暴发型PMC，推荐大剂量万古霉素 500 mg，每日4次口服(或经胃管注入)。大多患者可迅速退热，腹泻逐渐停止，平均时间约3 d。若治疗无效说明PMC进展非常严重或者存在其他疾病引起的腹泻，可考虑增加剂量或者换药[26]。需要强调的是，用药疗程要足，一般需治疗2 周左右，过早停药可导致病情复发[27]。

4.4微生态治疗

4.4.1益生菌治疗从理论上说，PMC的发病与正常菌群的破坏有关，益生菌有助于恢复肠道正常菌群，因而近年来，益生菌的应用日益受到重视，McFarland和Dublin[28]对益生菌在PMC的预防和治疗中应用的Meta分析表明，益生菌可显著降低PMC的发生率并且是PMC的有效治疗手段。临床上以乳酸菌、双歧杆菌等应用较为广泛[29]。在口服的同时，也可将益生菌制剂适量稀释后进行保留灌肠。

研究表明，采用健康人大便滤液灌肠亦可收到较好的疗效，此种方法被称为粪菌移植[30]。目前被认为是抗生素治疗无效后的最后一道防线。2012年，Brandt等[30]报道，粪菌移植治疗难辨梭形芽孢杆菌的总治愈率高达98%(76/77)，其中91%(70/77)的患者仅通过一次移植即达到治愈效果。目前粪菌移植治疗PMC的机制虽尚不明确，但有报道可能是由于健康人粪便中的菌群能维持健康供者的正常功能，因而可最终在受者肠道内重建适合受者的功能菌群[30]。然而，从粪便中分离粪菌，是对医护人员极大的心里挑战。同时，患者也可能因美学原因拒绝粪菌移植。因而在临床上很难开展此项治疗方法。张发明[31]的研究团队，准备推出制备无色粪菌液的自动化设备与相关器械，同时该团队还在致力于研发粪菌冻干与胶囊制剂等技术。

4.4.2疫苗治疗人们在不断对艰难梭菌疫苗进行研究，主要分为被动免疫型疫苗、主动免疫型疫苗、口服活菌疫苗及DNA疫苗，但目前尚未有可用于人体的疫苗正式上市，一些针对A毒素与B毒素受体结合区的基因重组疫苗在动物实验中取得了良好的防治效果，如采用生态菌表达A毒素与B毒素受体结合区，其生物安全性及有效性均高，是开发艰难梭菌疫苗的一个研究方向[32]。C.difficile类毒素疫苗是另一种正处在研究阶段的非抗生素类治疗药物，动物实验及健康人群的试验均证明了其有效性和安全性,但仍需进一步的研究去证实其在老年人和高危人群中的应用价值，一旦接种成功，将为复发高危患者带来希望[33]。

5结语

随着目前PMC的日益增多，作为临床医师需要准确掌握各种抗生素的抗菌谱，并在应用的过程中严格按照抗生素的使用标准，禁止滥用抗生素，从根本上降低PMC的发病率。同时在治疗方面，应做到及时有效，选择适当的治疗方法，在纠正电解质紊乱、应用药物治疗的同时联合微生态治疗，使患者在最短的时间内得到康复，并减少PMC的复发。

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Progress on the Diagnosis and Treatment of Pseudomenbraneouscolitis

ZHANGYan-hong,WANGHui,LIFeng-e.

(DepartmentofInternalMedicine,TianjinHuaxingHospital,Tianjin300270,China)

Abstract:Due to the massive use of broad-spectrum antibiotics in clinic,the incidence of pseudomenbraneouscolitis(PMC) has increased dramatically.Clostridium difficile is the main pathogenic bacteria of PMC,that it is infected through the fecal-oral route,with main clinical manifestation of different levels of diarrhea. Pseudomenbraneouscloitis can be early diagnosed by clinical symptoms,laboratory examination and endoscope. And early treatment can prevent recurrence of PMC.Recently,microecologic therapy especially the development of vaccine of clostridium difficile will become new research direction in the treatment for PMC.

Key words：Pseudomenbraneouscolitis; Clostridium difficile; Antibiotics; Diagnosis; Treatment

收稿日期：2014-06-30修回日期：2014-11-10编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.022

中图分类号：R516.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)08-1401-03