口腔癌相关microRNA研究进展

刘晓楠，张文超

口腔癌相关microRNA研究进展

刘晓楠，张文超△

口腔癌是常见的头颈部恶性肿瘤，局部复发及转移是其预后差的主要因素，但具体分子机制尚不清楚。研究发现，微小RNA（microRNA）在口腔癌的发生、侵袭、转移中起到重要作用，有望成为有价值的诊断标志物和治疗靶点。本文就口腔癌相关microRNA的研究进展进行综述。

口腔癌；微小RNA；进展；治疗；预后；综述

微小RNA（microRNA）是由内源性发夹结构转录产物衍生而来的一种长19～25 nt的单链RNA，通过碱基配对与靶mRNA结合从而在转录后水平引起靶mRNA的剪切或翻译的抑制［1］。目前研究表明，microRNA的异常表达与口腔癌的发生、转移及疾病预后有关［2］，成为近年研究的热点。

1 口腔癌相关microRNA概述

口腔癌是最常见的头颈部恶性肿瘤，以鳞状细胞癌为主，多数呈浸润性生长，侵袭周围组织，易发生颈部淋巴结转移。近年来，口腔癌治疗中化疗、放疗及修复重建技术有较大进展，但中晚期口腔癌患者的5年生存率仍为50%左右［3］。原位复发、颈部转移复发率高以及远处转移是造成患者预后差、生存率低的主要原因［4］。研究表明，口腔癌的发生发展过程中出现明显异常表达的microRNA，且表达趋势不同、作用不同［5-11］。口腔癌中表达上调的microRNA有miR-21、miR-24、miR-196等，具有促癌基因活性，可通过抑制凋亡、促进细胞增殖、促进肿瘤的非依赖性生长、促进迁移及侵袭等诱导口腔癌的恶性生物学行为，导致疾病的进展［5-7］。miR-125a、let-7d、miR-205、miR-136等具有抑癌基因活性，可抑制细胞增殖、促进细胞周期捕获、诱导细胞凋亡、抑制细胞迁移侵袭等，这些基因在口腔癌中的表达下调可导致口腔癌的发生发展，并造成口腔癌患者的生存期缩短、疾病复发以及远处转移［8-11］。

2 microRNA在口腔癌中的作用机制

口腔癌的发生与多种因素有关，如吸烟、饮酒、不良口腔卫生、义齿、咀嚼槟榔、人乳头状瘤病毒（HPV）感染等，但其分子生物学机制尚不十分清楚。研究表明，microRNA可以通过调控癌基因的表达、细胞增殖凋亡、上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等过程参与口腔癌的发生发展［5，9，13］。

miR-21在多种实体恶性肿瘤中表达上调，具有癌基因活性，调节细胞的增殖、凋亡及侵袭。miR-21的表达水平与舌癌的发生发展密切相关，其在早期舌癌中的表达水平是正常组织的8.29倍，在晚期舌癌中达到37.89倍，其作用机制为沉默TPM1和PTEN，抑制舌癌细胞凋亡、促进舌癌细胞增殖［5］。舌癌患者血浆中miR-24呈高表达，且T4期患者的表达水平显著高于T1～T3期，其通过作用于抑癌基因P57促进肿瘤的生长［12］。另一项研究揭示miR-24通过下调RNA结合蛋白-终端蛋白1（DND1），并在转录后水平抑制其下游基因周期依赖酶抑制因子1B（CDKN1B）的表达，进而促进舌癌细胞的增殖，抑制凋亡［6］。

Let-7是一个高度保守的表达下调的microRNA家族，在生物发育、细胞增殖与凋亡、肿瘤发生方面有重要作用。Let-7通过调控靶基因RAS、c-MYC、HMGA等的表达而抑制肿瘤细胞的增殖，促进细胞凋亡［13］。Let-7通过调控高迁移率蛋白HMGA2抑制包括食管癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤的增殖、侵袭、转移［14-16］。近期有研究报道let-7d在舌癌中表达下调，EMT相关标志物Twist、Snail的表达上调，侵袭能力提高；而应用SPONGE技术敲降舌癌细胞系let-7d后，不但导致侵袭性增加，而且对化疗药物顺铂和5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性增加［9］。Sasahira等［17］发现miR-126在口腔癌中的表达下调，其主要通过负性调节微血管生成因子（VEGF）-A的表达促进肿瘤血管形成及淋巴管形成，导致口腔癌的侵袭转移。

3 microRNA与口腔癌的诊断治疗

3.1 microRNA与口腔癌的病理演进及诊断 口腔癌前病变具有不同的潜在的癌变倾向，口腔黏膜白斑是一种口腔黏膜的白色斑片，约有16%～62%的口腔癌由口腔黏膜白斑进展而来。有研究发现miR-10b、miR-708在进展性口腔黏膜白斑中表达显著升高，miR-145、miR-99b、miR-181c的表达显著下调［18］。Momen-Heravi等［11］研究显示口腔癌患者唾液中miR-27b的表达水平显著高于口腔扁平苔藓患者以及健康人。以上结果提示虽然组织活检是鉴别口腔癌前病变与口腔癌的金标准，但检测唾液中microRNA的表达差异将有助于口腔癌的早期诊断。

口腔癌的发生是一个从正常组织—低级别瘤变—中级别瘤变—高级别瘤变—原位癌—浸润癌的逐渐进展过程。microRNA的表达与组织病理学进展相关，microRNA的检测有助于疾病进展的诊断。Cervigne等［19］在对进展性与非进展性口腔黏膜白斑的研究中发现，miR-21、miR-345和miR-181b的表达水平随着疾病进展持续升高。Brito等［20］发现口腔癌、黏膜白斑、正常组织中microRNA的表达水平与细胞病理学特征相关，miR-21、miR-345和miR-181b在口腔癌中的表达显著高于口腔黏膜白斑和正常黏膜组织。而在有丝分裂象增多、核质比高、染色深的口腔黏膜白斑细胞中miR-21、miR-181b的表达增高。在细胞核增多或体积增大，核质比高的口腔黏膜白斑中miR-345高表达。监测miR-21、miR-345和miR-181b的表达水平在诊断口腔黏膜白斑的恶性转变中具有重要指导意义。

3.2 microRNA与口腔癌的治疗 目前，中晚期口腔癌的治疗方式仍以手术治疗为主，但手术部位深在，入路及切除难度大，切除后经常影响到外貌、发音、咀嚼、吞咽等重要生理功能，从而导致患者的生存质量较差。同时，对放化疗的抵抗也是造成中晚期舌癌治疗效果差的重要因素。因此，探索口腔癌侵袭转移的机制，寻找新的治疗靶点，减少手术对中晚期口腔癌患者造成的损伤以及对放化疗的抵抗具有重要意义。

在顺铂耐药细胞系中，miR-200b和miR-15b低表达，其通过作用于靶基因BMI1调节舌癌转移过程中的上皮间质转化过程，从而增加了舌癌的化疗耐药性［21］。Shiiba等［22］证明提高口腔癌细胞miR-125b的表达水平，可以降低细胞间黏附分子2（ICAM2）的表达，并且使口腔癌细胞对放疗的敏感性增加。miR-21通过作用于Wnt/β-catenin信号通路中的DKK2位点促进舌癌的侵袭，提示其可以作为舌癌靶向治疗的潜在靶点［23］。JAK-STAT信号途径是参与肿瘤侵袭转移的重要信号通路。研究表明，应用小分子抑制剂抑制JAK-STAT信号通路中的信号分子STAT3，可降低舌鳞癌的侵袭转移能力，STAT3可作为人舌鳞癌治疗的分子靶点［24］。

4 microRNA与口腔癌的预后

影响口腔癌预后的因素包括临床分期、病理学分级、是否有HPV感染、淋巴结转移等。microRNA作为分子生物学指标在临床判断口腔癌的预后方面具有一定的指导意义。在对103例舌癌患者癌组织及其癌旁组织的研究中发现，miR-21在癌组织高表达，并且进展期舌癌患者的表达率高于早期患者，miR-21可以作为舌癌评估患者预后的独立因素［5］。在另一项对86例舌癌患者的癌组织及癌旁组织的研究发现，miR-21高表达于肿瘤细胞间质及血管中，而在癌旁组织中并不表达；并且细胞间质中miR-21的表达水平与舌癌无病生存期（DFS）以及预后密切相关［25］。let-7表达下调协同靶基因RAS的表达上调不仅会促进口腔癌的侵袭转移，而且let-7与靶基因结合位点（LCSs）的单核苷酸多态性（SNP）会导致口腔癌患者生存率显著下降，是口腔癌预后差的重要指标［26］。

5 结语

microRNA在口腔癌的发生、发展中具有重要作用，在口腔癌的进展过程中microRNA的表达水平随之变化，有利于口腔癌的早期诊断以及疾病进展的监测。并且随着研究的深入，其生物学功能得以逐渐揭示，通过RNAi或反义核苷酸抑制上调的microRNA的表达，促进下调的microRNA的表达，抑制口腔癌的生长、分化、侵袭、转移，可能为口腔癌的治疗提供一种新的方法，从而降低以手术为主的治疗对其造成的生理功能以及心理状态的影响，改善其生存预后。

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（2014-09-23收稿 2014-11-12修回）

（本文编辑 闫娟）

Research advances of microRNA related to oral cancer

LIU Xiaonan，ZHANG Wenchao△
Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital，National Clinical Research Center for Cancer&Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy，Tianjin 300060
△Corresponding Author E-mail:zwbeyond_999@sina.com

Oral cancer is a common cancer of head and neck.Regional recurrence and metastasis are the main course of the poor prognosis.But the exact molecular mechanism is still unknown.Studies have showed that microRNA plays an important role in the tumorigenesis，invasion and metastasis of oral cancer.And it is expected to become a valuable diagnostic marker and therapeutic target.This paper makes a review about the microRNA related to oral cancer.

oral cancer；microRNA；progression；therapy；prognosis；review

R739.8

A DOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.05.031

天津市卫生局科技基金资助项目（2011kz75）

天津医科大学肿瘤医院、国家肿瘤临床医学研究中心、天津市“肿瘤防治”重点实验室（邮编300060）

刘晓楠（1988），女，硕士在读，主要从事头颈部肿瘤研究

△及审校者 E-mail:zwbeyond_999@sina.com