新型降糖药沙格列汀的药理作用和临床应用

韩春凤

(天津市宝坻区人民医院，天津 301800)



新型降糖药沙格列汀的药理作用和临床应用

韩春凤

(天津市宝坻区人民医院，天津 301800)

沙格列汀(saxagliptin, Sax) 作为一种强效选择性二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂，具有一定的优势，如有效改善胰岛功能，控制餐后血糖效果好，降糖效果明显，低血糖风险及胃肠道反应轻，改善血管内皮依赖性舒张功能和有效降低糖尿病并发症等。国内外多个权威机构建议在患者存在明显的低血糖风险并且无法耐受多项治疗时，可考虑选择DPP-4抑制剂单独治疗或和二甲双胍联合应用作为治疗的一线药物。

沙格列汀，DPP-4 抑制剂，胰岛功能改善，低血糖

2010年中国疾病预防控制中心最新公布的数据显示，目前我国成年人口的糖尿病患病率位居世界首位[1]。而英国前瞻性糖尿病研究(United Kingdom Prospective Diabetes Study ,UKPDS)显示，尽管二甲双胍具有单药降糖效果好、低血糖发生风险小、减轻体重并可降低超重2型糖尿病患者的心血管疾病的患病风险的优点，但仍有部分单用二甲双胍治疗的糖尿病人血糖未能得到较好控制，需同时和其他类型的降糖药物联合应用[2]。而磺脲类是与其常用的联用药物，但常导致低血糖发生，且体重增加风险加大，也不能使β细胞功能的恶化得到有效控制，最终不能达到有效降糖的目。这就要求寻找降糖效果显著并且相对不良反应较小的药物治疗，但最终还是选用胰岛素治疗[3]。沙格列汀作为二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂的代表药物，具有很强的选择性，可使对DPP-4的抑制作用特异性得到延长，从而达到使内源性胰升糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)作用的持续时间延长，从而降低血糖[4]。2011年5月5日用于治疗T2DM 的Sax(商品名安立泽)在中国获得上市批准。获准单药或联合二甲双胍口服用于成人2型糖尿病的治疗[5]。

1 胰升糖素样肽-1

2型糖尿病(T2DM)病人进行性的胰岛功能的衰退是判断病情发展的重要标志，而导致胰岛素与胰升糖素的比例失调的重要原因即是β细胞胰岛素分泌功能下降和α细胞胰升糖素分泌增加[6]。而作为肠促胰素的胰升糖素样肽-1依赖葡萄糖浓度可以促使胰岛素分泌增加，使α细胞不适当地胰岛素分泌得到抑制、抑制食欲和使胃排空减慢等几个途径达到稳定血糖的目的，同时GLP-1还有促使β细胞生长繁殖并改善其功能，而导致胰岛素合成增加和减缓α细胞死亡的作用[7]。但人体分泌的活性GLP-1半衰期较短，可迅速被DPP-4破坏而失去活性，达不到治疗2型糖尿病的有效浓度[8]。而Sax可强效、选择性地抑制DPP-4的活性并使内源性的活性GLP-1裂解减慢，从而使其半衰期延长，提高其有效血药浓度[9]。

2 药理作用

沙格列汀是DPP-4竞争性抑制剂，可降低肠促胰岛激素失活的速率，从而增加其有效血液浓度，并可调节葡萄糖依赖性，而降低2型糖尿病患者空腹和餐后血糖[10]。进食后，肠促胰岛激素自小肠快速释放到血液中，如GLP-1和依赖葡萄糖浓度作用的促胰岛素肽，其均可促进胰腺β细胞释放胰岛素，但DPP-4则可致使其失去活性。GLP-1还可抑制分泌胰高血糖素的胰腺α细胞的作用，从而使肝脏葡萄糖合成减少。虽然2型糖尿病患者的GLP-1浓度有所下降，但依然具有肠促胰岛作用[11]。

3 药动学

Sax呈剂量依赖性的血药浓度作用方式,并且相对于T2DM患者和健康受试者, 均有相似的药代动力学参数。在用于治疗T2DM 患者时, Sax可长达24 h的抑制DPP-4活性，在进行糖耐量检查口服葡萄糖后或进食以后，口服Sax可使GLP-1和GIP的活性水平出现2～3倍的增加，同时可使胰升血糖素浓度减低,增加胰腺β细胞分泌胰岛素时的葡萄糖浓度依赖程度，胰岛素的加速释放和胰高糖素释放的减少可协同导致餐前血糖浓度降低，而导致口服葡萄糖时或餐后血糖的漂移减少[12]。Sax的平均半衰期为2.2～3.8 h，口服吸收后可以在2 h内达到最大血浆药物浓度[13]。实验通过对比研究65岁和以上的老年受试者与18～40岁的年轻受试者, 同时给予10 mg的Sax单剂量的治疗后，发现年龄对治疗剂量无影响，无需做调整[14]。Sax口服后约70%可在肾脏回收, 表明该药口服后可以被广泛吸收。有实验研究，选择肾功能不全和血液透析的糖尿病患者作为研究对象，口服Sax后对比研究评价其药代动力学参数，通过比较Sax和其主要代谢物的整体系统暴露量的平均值,肾功能轻度不全比较肾功能正常的受试者分别为1.2倍和1.7倍，而在肾功能中度不全和肾功能正常受试者的比较中，分别是1.4倍和2.9倍，相对于肾功能重度不全受试者分别达2.1倍和4.5倍，通过血液透析4 h可使23%的Sax得到消除[15]。

4 临床治疗

4.1 有效改善胰岛功能，控制餐后血糖效果好 通过一项初步诊断为T2DM的100例患者进行研究，50例给予Sax 5 mg，1次/d 顿服，50例给予二甲双胍0.5 g/次，3次/d顿服，进行对比试验，结果显示，对照组比治疗组的空腹血糖水平有明显的下降，这是因为二甲双胍通过抑制肝脏输出肝糖原的同时，还增加骨骼肌对葡萄糖的摄入这两方面同时作用；而治疗组相比对照组餐后血糖水平下降更显著，并能使餐后血糖相对稳定，这是因为Sax使GLP-1的降解减少， 而GLP-1可以参加到腺苷环化酶蛋白激酶途径，从而导致胰岛素在早期时相的分泌中的肝糖输出减少。而这一反应可以使肌体餐后肝糖元输出的过程中断，从而稳定餐后血糖水平[16]。同时还有另外一个因素导致治疗组餐后血糖波动幅度小，那就是GLP-1还可以通过抑制α细胞不恰当的胰升糖素的分泌，同时使胃排空速率减慢有关[17]。通过对其动态血糖监测结果进行研究发现，治疗组没有发生低血糖的可能性，这可能是由于GLP-1促进胰岛素分泌合成的作用必须依赖于葡萄糖才可发挥作用[18]。本实验发现，Sax的控制血糖程度和对胰岛细胞功能的改善作用和二甲双胍较相似，但是在控制餐后血糖方面较二甲双胍占据优势[19]。

4.2 降糖效果明显，低血糖风险及胃肠道反应轻 通过对180例新诊断的T2DM患者(均为单用二甲双胍12周而血糖尚不达标)进行研究，观察分别加用阿卡波糖和沙格列汀降糖的有效性及安全性。按随机数字表法分为两组，随访12周，观察各项血糖指标变化，同时记录各组不良反应的发生情况。结果显示，两组的空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 h PG)和糖化血红蛋白(HbAlc)均明显低于治疗前。沙格列汀组2 h PG及HbAlc较阿卡波糖组下降幅度大，且HbAlc达标率(83.33%)高于阿卡波糖组(67.78%)。沙格列汀组与阿卡波糖组空腹胰岛素水平较治疗前升高；而HOMA-IR指数明显低于治疗前；且改善情况优于阿卡波糖组；阿卡波糖组腹胀、排气增加患者达12例(13.3%)，沙格列汀组为0例，阿卡波糖组胃肠道副反应发生率高于沙格列汀组；沙格列汀及阿卡波糖组患者错服及漏服患者分别5.6%和20%。阿卡波糖嚼服后方可达到最佳效果，实际服用当中仍有8.8%的患者直接吞服，所以阿卡波糖50 mg/次，3次/d餐中嚼服，容易错服或漏服。而由于沙格列汀口服5 mg/次，1次/d，从而患者用药依从性优于阿卡波糖[20，21]。结果表明，沙格列汀与二甲双胍联用治疗新诊断的T2DM患者，降糖效果比较明显，并且不增加体重，低血糖发生风险及胃肠道反应较低，而且患者用药依从性较好[22]。

4.3 改善血管内皮依赖性舒张功能 通过对一项随机选择的80例T2DM患者进行研究，沙格列汀组通过改善生活方式同时加用Sax 5 mg/次，1次/d口服，对照组则加用安慰剂，通过12周的治疗，以血管舒张功能(FMD)为参数，经过重复测量并进行方差分析，Sax组与对照组比较，治疗前后FMD的变化差异较大，具有统计学意义(F=496，P<0.05)，说明Sax组比对照组的血管舒张功能改善较明显[23]。研究表明，沙格列汀对T2DM患者受损的血管内皮功能有明显的改善作用，这不仅仅是因为Sax降低血糖作用而间接作用于血管内皮，还由于其通过其他作用机理而导致的直接使血管内皮功能得到显著的改善[24]。这一新的研究结论与已经得到公认的DPP-4抑制剂在体外实验中通过增加NO分泌而改善血管内皮功能的结论是一致的。通过实验可发现T2DM患者选择DPP-4抑制剂进行治疗，有利于降低T2DM患者心血管病发生的风险[25]。

4.4 有效降低糖尿病并发症 一项临床研究通过选择119例患有肝、肾、心等重要脏器原发疾病的T2DM老年患者，随机分为两组，观察组使用沙格列汀治疗59例，对照组使用二甲双胍治疗60例，治疗1个月后比较两组患者肝、肾功能和心肌酶变化情况。治疗后对两组肝、肾功能进行比较，观察组的肝功能中的谷丙转氨酶和谷草转氨酶，以及肾功能中尿素氮和肌酐均比对照组降低显著(P<0.05)，观察组的乳酸脱氢酶、肌酸激酶以及肌酸激酶同工酶均值都恢复正常，且均较对照组低(P<0.05) 。由于Sax广泛作用于循环系统的血管内皮细胞中的丝氨酸蛋白酶，使由于血管弹性降低而导致的发生粥样硬化的几率降低[26]。

综上所述，单用Sax与二甲双胍联用治疗T2DM患者降糖效果明显，低血糖风险及胃肠道反应轻，可有效减轻胰岛素抵抗并有效改善胰岛细胞功能，胃肠道耐受性好，还可改善血管内皮依赖性舒张功能，有利于降低T2DM患者心血管病发生的风险，并可有效降低糖尿病并发症。T2DM患者存在明显的低血糖风险并且无法耐受多项治疗时，可考虑选择DPP-4抑制剂作为一线治疗药物或二甲双胍作为基础治疗的联合用药[27-29]。

1 张先祥,阳皓,杨刚毅,等. 艾塞那肽与沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病患者的疗效与安全性比较[J].第三军医大学学报,2013,35 (14): 1531-1534

2 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33)[J].Lancet,1998, 352(9131):837 - 853

3 郑玉卿,于永波,李要京,等.二甲双胍分别联合艾塞那肽及沙格列汀治疗2型糖尿病的疗效及安全性差异分析[J].临床合理用药,2014,7(9A):123-124

4 Boulton D,Tang A, Patel C,etal. Pharmacokinetics of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor saxagliptin in subjects with renal impairment[J]. Endo Abstr,2009,20:357

5 何莉颖,方明. 沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病的疗效及安全性评价[J].现代实用医学,2014,26(3):299-300

6 李耘,杨娜,杨伟.沙格列汀治疗老年2型糖尿病的临床观察[J].医学临床研究,2012,29(10):1985-1986

7 王颖峥，路敏，周颖．沙格列汀联合二甲双胍治疗2型糖尿病有效性和安全性的meta分析[J]. 药物不良反应杂志,2012,14(5):277-281

8 孙玥,李英,王敏哲.沙格列汀联合二甲双胍治疗初诊2型糖尿病患者的疗效[J]. 中国老年学杂志,2014,8(34):4172-4173

9 蔡乐,刘萍．新型口服降糖药——二肽基肽酶Ⅳ抑制剂[J]．国际药学研究杂志,2010,37(5):361-365

10 谭海成,刘畅,卢聪.沙格列汀对2型糖尿病患者血糖谱的影响[J].实用临床医药杂志,2013,17(21):128-130

11 刘霞.沙格列汀联合胰岛素治疗2型糖尿病的临床研究[J].海南医学,2014,25(10):1429-1431

12 韩峰,刘晓丽,姜彩霞,等.沙格列汀对初诊2型糖尿病血糖、胰岛素的影响[J].山东医药，2014,54(13):47-48

13 李顺斌,邱蔚,王文华,等.沙格列汀对多种口服降糖药物控制不良2型糖尿病的疗效及安全性研究[J].浙江医学,2014,36(13):1141-1143

14 凌雪梅,杨春霞.沙格列汀改善2型糖尿病患者β细胞功能的Meta分析[J].中国循证医学杂志,2013,13(4):436-440

15 陈宽林,华云峰,王健.沙格列汀对2型糖尿病慢性肾脏疾病患者同型半胱氨酸、高敏C反应蛋白及尿白蛋白肌酐比值水平影响的研究[J].中国糖尿病杂志,2014,22(9):817-819

16 钱芳,倪惠君.胰岛素和口服降糖药治疗糖尿病的临床应用[J].青岛医药卫生,2010,42(3):196-197

17 李娟娟,刘传梅,董晓云,等.沙格列汀和(或)二甲双胍治疗对初诊2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的影响[J].中国医药科学,2013,3(21):16-18

18 吕春凤,于佩,周赛君,等.沙格列汀联合二甲双胍对新诊断2型糖尿病患者的疗效及安全性[J].中华糖尿病杂志,2013,5(12):759-762

19 李英,朱红霞,王敏哲.沙格列汀联合门冬胰岛素30注射液治疗老年2型糖尿病的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2014,30(7):568-570

20 郭航,常宝成,杨菊红,等.不同HbA1c水平2型糖尿病患者药物干预胰岛α及β细胞功能评价[J].中华内分泌杂志,2013,29(4):273-277

21 王欣,崔立迁. 市售DPP-4抑制剂类抗糖尿病药物的比较研究[J].天津药学,2014,26(2):75-78

22 张明涛.沙格列汀与二甲双胍治疗体质量超重的初诊2型糖尿病的疗效比较[J].中国实用医刊,2014,41(8):118-119

23 韩白玉,卢岚敏,张丽萍,等.沙格列汀对2型糖尿病患者血管内皮依赖性舒张功能的影响[J].山西医科大学学报,2014,45(4):291-293

24 Barnett A H, Charbonnel B, Donovan M,etal. Effect of saxagliptin as add-on therapy in patients with poorly controlled type 2 diabetes on insulin alone or insulin combined with metformin[J].Curr Med Res Opin，2012，28(4):513-523

25 苏向辉,孙侃. 沙格列汀治疗老年糖尿病对肝、肾、心功能的影响[J]. 中国老年学杂志,2013,33(20):4978-4979

26 黄依,尤志华,裴洞. 二甲双胍单药及不同联合用药方案治疗2型糖尿病的随机对照研究[J].实用临床医药杂志,2013,17(17):87-88

27 苏向辉,孙侃,余学锋,等.沙格列汀增加老年糖尿病患者胰岛素敏感性的效果[J]. 中国老年学杂志,2013,33(17):4136-4137

28 丁雪梅. 二肽基肽酶-4抑制剂在2型糖尿病治疗中的作用[J]. 天津药学,2014,26(4):67-69

29 宋崟,任耘. DPP-4抑制剂单药治疗2型糖尿病的临床疗效及安全性[J]. 天津药学,2014,26(1):62-64

2015-03-06

R977.1+5

A

1006-5687(2015)03-0074-03