仙灵骨葆治疗骨关节疾病的研究进展

2015-02-10张振忠

天津药学 2015年3期

关键词：成骨细胞软骨骨质

张振忠

(天津市红桥区中医医院，天津 300132)

仙灵骨葆治疗骨关节疾病的研究进展

张振忠

(天津市红桥区中医医院，天津 300132)

仙灵骨葆胶囊以淫羊藿为君，续断、补骨脂为臣，丹参、知母、地黄为佐使，具有滋肝补肾，活血通络，强筋壮骨的功效，该药在临床治疗骨质疏松及骨折方面取得了突破性的进展。近年来随着研究的不断深入，其对关节炎、骨坏死、脊柱退行性疾病等其他骨关节疾病的治疗作用，也逐渐得到认可。现就仙灵骨葆胶囊药物组成及其作用、基础研究、临床研究等在骨关节疾病中的治疗作用进行综述。

仙灵骨葆，骨质疏松，退行性疾病，骨折

仙灵骨葆胶囊是根据著名伤科专家时光达教授的经验方研制而成的中药制剂，方中以淫羊藿为君，续断、补骨脂为臣，丹参、知母、地黄为佐使[1]，具有滋肝补肾，活血通络，强筋壮骨的功效，是我国第一个通过国际通行药品验证标准和美国食品药品管理局(FDA)标准的传统中药[2]。该药在临床治疗骨质疏松及骨折方面取得了突破性的进展。近年来随着研究的不断深入，其对关节炎、骨坏死、脊柱退行性疾病等其他骨关节疾病的治疗作用，也逐渐得到认可。现从药物组成及其作用、基础研究、临床研究等方面，就仙灵骨葆胶囊在骨关节疾病中的治疗作用进行综述。

1 药物组成及作用

1.1 淫羊藿淫羊藿是我国传统的补肾壮骨中药，《本草纲目》记载，淫羊藿有“益精气、坚筋骨、补腰膝、强心力”等作用，其有效成分淫羊藿总黄酮主要为淫羊藿苷(ICA)。王佰亮等[3]发现，ICA能明显阻断激素诱导的内皮细胞坏死，有抗细胞坏死的作用，能保护骨血管及骨髓内皮细胞，使骨髓内微环境免受损害。李盛林等[4]研究发现，淫羊藿对成骨细胞的增殖和凋亡没有明显作用，但却显著增加成骨细胞碱性磷酸酶的活性，其防治骨质疏松症的重要机制之一可能是促进成骨细胞的成骨功能。叶纯等[5]观察到淫羊藿能够持续下调去势大鼠骨髓组织中单核细胞表达TNF-α，同时诱导骨微环境中TGF-β1表达增加，进而抑制破骨样细胞的生成，有效地预防绝经后骨质疏松的发生。李会珍等[6]证实淫羊藿对骨髓间充质干细胞的影响呈剂量依赖性，淫羊藿苷可以提高诱导培养的早期干细胞的磷酸酶活性，在诱导培养的晚期可增加干细胞钙化结节数，促进骨钙素分泌量，显著提高TGF-β1、BMP-2、胰岛样生长因子1、骨桥蛋白和骨蛋白等的表达水平。淫羊藿对骨髓间充质干细胞的增殖和成骨性分化有促进作用，可作为一种良好的骨诱导活性因子。此外，淫羊藿对蛋白质与核酸的代谢有促进作用，能抑制破骨细胞分化增殖，增加关节软骨厚度，促进关节软骨形成与再生，保护因缺血而引起退变的软骨，阻止骨性关节炎进程[7]。

1.2 补骨脂补骨脂具有补肾壮阳、固精缩尿、温脾止泻、纳气平喘的作用，其主要成分为黄酮和香豆素类，具有类雌激素样作用，其中呋喃香豆素类成分补骨脂素和异补骨脂素能促进骨细胞的生长，使整体骨量和骨的质量得到恢复[7]。林举泽等[8]研究发现，补骨脂对新生大鼠成骨细胞的增殖有显著促进作用，其抗骨质疏松的作用与其增加成骨细胞的数量和促进成骨细胞的增殖能力有关。孔西建等[9]则认为补骨脂黄酮对体外培养成骨细胞的增殖并无明显影响，但可以促进体外培养的成骨细胞矿化成熟，有一定的促骨形成活性。此外，补骨脂在大鼠乳腺癌骨痛模型上还能减轻癌性疼痛，其机制可能与抑制肿瘤生长、减轻骨破坏有关[10]。

1.3 续断续断其主要成分为三叶皂苷类物质，具有补益肝肾、止血安胎、强筋壮骨、疗伤续折等作用。王宏志等[11]研究续断对兔桡骨骨折影响时发现，实验组桡骨的钙盐沉积量21d达到高峰，明显高于空白组，实验组毛细血管密度、毛细血管/肌纤维值均高于同期空白组，实验组骨折部位血管的新生、扩张程度明显高于空白组，证实续断对骨折愈合及修复有明显的促进作用。赵亮等[12]经动物实验发现，续断促进骨折愈合的机制是通过提高骨折愈合中血清ALP的活性、升高钙磷乘积和促进钙盐沉积，从而增强体内成骨活性。程志安等[13]研究证实，续断中、高剂量能显著促进成骨细胞的增殖，增加碱性磷酸酶的表达及矿化结节形成的数量，促进成骨细胞骨钙素和Ⅰ型前胶原mRNA的表达，能有效促进成骨细胞的分化和增殖，防止成骨细胞凋亡，可能是该药促进骨折愈合、防治骨质疏松的机制之一。

1.4 丹参丹参的主要成分为丹参酮，能降低血液黏度、扩张血管、改善微循环和使血流加快，具有活血调经、祛瘀止痛、凉血消痈、除烦安神等作用[14]，广泛应用于临床的各个领域之中。研究表明[1]，丹参可以促进骨折愈合，预防股骨头坏死，降低骨质疏松患者的骨吸收。崔燎等[15]研究证实，丹参水提物可有效预防糖皮质激素引起的大鼠骨质疏松，其作用机制主要通过抑制骨吸收、促进成骨细胞功能和促进骨基质合成。喻坚等[16]利用动物实验观察到丹参可明显增加血清和骨痂中钙、锌含量，降低骨折断端邻近骨组织中锌的含量，提示丹参促进骨折愈合的作用与其提高血清锌含量，加强骨折断端邻近骨组织中锌的动员，以及通过提高骨痂中锌含量来加速骨痂组织生长和钙化过程有关。

1.5 知母与地黄知母主要有效成分是知母皂苷元，具有清热泻火、生津润燥的功效，并具有较好的抗衰老作用。杨茗等[17]通过动物实验研究发现，知母皂苷元可对抗维A酸所致的小鼠骨横径、骨矿物质及骨胶原的减少，升高雌二醇(s-E2)及骨钙素(s-BGP)值，降低碱性磷酸酶(s-ALP)及抗酒石酸酸性磷酸酶(s-TRAP)水平，证实知母皂苷元对维A酸所致小鼠骨质疏松具有一定的防治作用，其机制可能与其可上调雌激素水平、减缓雌激素水平降低、抑制骨高转换有关。Nian等[18]的实验表明，知母皂苷元可抑制骨矿物质密度下降，具有显著的成骨促进作用，同时不影响破骨细胞数量。仙灵骨葆中的地黄以生地黄为主，具有清热生津、凉血止血作用，知母与地黄作为佐使，在组方中起到补肾滋阴，甘寒滋润，能缓和壮阳药之燥的作用[19]。

2 药理研究

2.1 骨质疏松骨质疏松症是一种以骨量低下、骨微结构损坏、骨脆性增加、易发生骨折为特征的全身性疾病[20]，其治疗的关键是抑制骨吸收，促进骨形成。大量实验研究表明，仙灵骨葆对骨质疏松治疗有积极的作用。朱太咏等[21]研究仙灵骨葆对卵巢切除大鼠的股骨生物力学影响时发现，仙灵骨葆能够提高股骨宏观结构的生物力学应答调节功能，使股骨干外径增粗，皮质骨面积增加，骨丢失减少，使股骨结构的抗弯、抗扭截面模数增大，使骨的力学结构优化，从而提高骨强度。皮俊杰等[22]以尾悬吊拟失重大鼠为实验模型，观察到仙灵骨葆组胫骨远端1/4骨密度、胫骨近端骨小梁相对体积显著高于单纯拟失重组，生物力学最大载荷也高于单纯拟失重组，但股骨近端骨小梁相对体积、骨小梁厚度、骨小梁数量、生物力学最大载荷等指标低于正常对照组，说明仙灵骨葆干预可促进松质骨的骨形成，部分阻止拟失重大鼠骨量的丢失。PINP即Ⅰ型前胶原氨基端前肽，目前认为是新骨形成的特异性敏感指标[23]，邢磊等[24]应用仙灵骨葆干预去卵巢大鼠骨质疏松动物模型时证实，仙灵骨葆组尿脱氧吡啶诺啉排泄率、尿Ⅰ型胶原氨基末端肽排泄率、破骨细胞数、骨吸收周长百分数显著低于模型组，而远端骨密度和骨小梁体积均显著增高，仙灵骨葆可抑制骨吸收，促进骨形成，降低去卵巢大鼠骨转换水平，进而部分阻止其骨量丢失。

2.2 骨折仙灵骨葆胶囊治疗骨折的机制可能是通过性激素样作用，增强成骨细胞活性，平衡肌体内环境和微量元素，促进矿物质在骨中的沉积，从而促进骨痂的生长。田发明等[25]研究发现，仙灵骨葆可提高去卵巢后骨折大鼠骨痂组织的血管数量，但对BMP-2的表达无影响，提示仙灵骨葆可促进骨质疏松大鼠骨折愈合早期血管的形成。任光友等[26]证实仙灵骨葆胶囊能显著提高骨折大鼠模型血清生长激素浓度，增强骨组织TGF-β1的表达，提示其参与了促进骨折愈合的作用机制。穆树林等[27]观察到仙灵骨葆可促进卵巢切除大鼠股骨骨折愈合，加快编织骨向板层骨的转化，这可能与上调BMP-2和血管内皮生长因子表达相关。

2.3 关节及脊柱退行性疾病近年来学者们逐渐认识到仙灵骨葆在传统抗骨质疏松和治疗骨折的同时，还可治疗膝骨性关节炎、腰椎间盘突出等关节及脊柱退行性疾病，但基础研究相对较少，其机理有待进一步的实验研究证实。李强等[28]研究仙灵骨葆对前交叉韧带切断术后骨关节炎大鼠模型膝关节软骨和软骨下骨的影响，发现仙灵骨葆250 mg/kg·d-1灌胃12周可以预防该模型大鼠关节软骨退行性变，其作用机制可能与下调MMP-13的表达和增加软骨下骨骨量有关。程潭等[29]研究仙灵骨葆对兔骨性关节炎关节软骨及软骨下骨的保护作用，证实仙灵骨葆能够部分阻止骨关节炎兔关节软骨的退变，其作用机制可能与下调MMP-13的表达，上调BMP-2的表达，同时增加软骨下骨骨量，改善其微观结构有关。MMP-13主要来源于软骨细胞，主要降解Ⅱ型胶原，MMP-13对Ⅱ型胶原的催化效率约是MMP-1的5倍，是椎间盘退变及关节软骨退变的重要因子。IL-1是MMP-13的有效诱导剂，IL-1使处理过的椎间盘细胞中MMP-13的基因表达增强，Ⅱ型胶原基因表达下降[30，31]。李震等[32]将大鼠切除双侧卵巢后分别喂服仙灵骨葆及盐水，观察到仙灵骨葆组骨量明显高于盐水组，腰椎间盘评分低于盐水组，椎间盘中MMP-13表达显著低于盐水组。结果表明，仙灵骨葆可预防去卵巢大鼠腰椎间盘的退变，其作用机制可能包括维持椎体骨量及微观结构和抑制终板退变，从而改善椎间盘的生物力学环境和营养供应，同时降低椎间盘中MMP-13的表达，抑制基质的降解。张胜强等[33]探讨仙灵骨葆预防去势大鼠腰椎软骨终板退变的机制时发现，双侧卵巢切除组大鼠椎间盘MMP-13表达及软骨终板血管芽相对面积减少显著高于单纯手术对照组和仙灵骨葆组，单纯手术对照组显著低于仙灵骨葆组，由此得到仙灵骨葆可能通过降低软骨内MMP-13表达量、增加终板血管芽相对面积而延缓椎间盘的退变。

3 临床研究

3.1 骨质疏松骨质疏松症以疼痛和骨折为主要表现，中医称之为“骨痹”，认为肾主骨，脾肾亏虚，气血瘀滞，筋骨肌肉失养是骨质疏松的病理基础。仙灵骨葆以补肾生髓为基础，健脾活血，调理气血，已证实对于绝经后骨质疏松、老年性骨质疏松、男性骨质疏松、激素引起的骨质疏松以及糖尿病引起的骨质疏松等各型骨质疏松症均有良好的治疗作用。张秀珍等[34]观察仙灵骨葆治疗绝经后骨质疏松症骨密度、IL-6、TNF-α、IGF-Ⅰ及骨代谢指标的变化时，发现仙灵骨葆可升高患者的骨密度和IGF-Ⅰ，不升高IL-6和TNF-α水平，证实其治疗绝经后骨质疏松症疗效显著，作用与利维爱(替勃龙)相仿。李秀云等[35]对子宫内膜异位症术后病理确诊并予促性腺激素释放激素-a(GnRH-a)治疗的患者给予仙灵骨葆胶囊进行治疗，发现其可对药物性卵巢去势引起的骨密度下降起到有效的预防和治疗作用，且不改变血清雌二醇浓度，不作用于子宫内膜。冯孟明等[36]应用仙灵骨葆治疗高龄骨质疏松患者，治疗后腰椎骨密度明显提高，血中碱性磷酸酶显著升高，血清抗酒石酸酸性磷酸酶明显降低，表明应用仙灵骨葆后能够抑制骨吸收，促进骨形成，从而达到提高骨量、治疗骨质疏松的目的。吴剑静等[37]以骨化三醇与钙尔奇D为参照，对比仙灵骨葆对糖皮质激素性骨质疏松症的临床疗效，证实两组药物在防治糖皮质激素所致骨质疏松症方面均有很好的临床效果，但仙灵骨葆胶囊疗效更为显著且更加安全。袁临益等[38]对原发性骨质疏松患者应用仙灵骨葆8周后，镇痛有效率、TNF-α、E2、IL-4、IL-6和IGF-1变化明显，证实仙灵骨葆胶囊对治疗原发性骨质疏松症患者有显著疗效，对改善生活质量有一定效果,值得推广使用。

3.2 骨折肖华刚[39]针对62例骨折的患者，在常规治疗基础上加服仙灵骨葆胶囊，观察到仙灵骨葆组在骨折愈合时间、骨痂生长情况、疼痛缓解时间上均明显优于常规治疗组，由此得出，仙灵骨葆胶囊具有促进骨折愈合和骨痂生长及缓解患者疼痛的作用。何元诚等[40]报道仙灵骨葆胶囊治疗老年骨质疏松性胸腰椎压缩骨折，与鲑鱼降钙素相比，止痛效果，骨折愈合时间、骨折治疗3月后腰椎、髋部平均骨密度无显著性差异，且无不良反应发生。邵荣华[41]报道仙灵骨葆胶囊可以明显促进股骨转子下骨折患者术后的骨折愈合，能尽快消除肿胀和恢复骨痂密度。蒋国民[42]在股骨颈骨折常规手术治疗基础上给予髂前上棘骨髓植入治疗及仙灵骨葆片内服，观察到术后2年时骨折不愈合及股骨头坏死的发生率明显低于常规手术组，提出采用自体骨髓植入联合仙灵骨葆片口服能够有效的降低股骨颈骨折术后发生不愈合及股骨头坏死的几率，且操作简单，创伤较小。

3.3 关节及脊柱退行性疾病杨杰等[7]对应用大剂量激素治疗的43例患者给予仙灵骨葆胶囊，观察到仙灵骨葆组股骨头坏死发生率明显低于空白对照组，纤维蛋白原(FIB)及活化部分凝血活酶时间(APTT)治疗前后变化不大，结果表明，长期应用大剂量激素的患者在应用仙灵骨葆胶囊后，股骨头坏死的发生率明显降低，并可明显减少内源性凝血物质的含量，降低内源性凝血倾向，改善血液循环，从而起到预防股骨头坏死的作用。杨雪生[43]应用仙灵骨葆和硫酸氨基葡萄糖治疗膝骨性关节炎总有效率为89.22%，Lequesne评分较对照组明显下降，尤其是休息痛和压痛显著下降，NO、MDA均明显下降，SOD较治疗前升高，认为硫酸氨基葡萄糖联合仙灵骨葆治疗膝骨关节炎临床疗效确切，能够降低膝骨关节炎患者关节液中自由基的含量，抑制滑膜炎症，可作为膝骨关节炎治疗的理想方法。苗兵[44]应用仙灵骨葆胶囊治疗髌骨软化症110例，总有效率93.6%，并指出该病与激素水平下降有关，仙灵骨葆中的淫羊藿促进成骨细胞再生的同时，可通过保护性腺，维持性激素水平，从而增加关节软骨厚度。孙宗雷[45]和赵凯[46]均报道应用仙灵骨葆治疗神经根型颈椎病效果良好，总有效率90%以上，临床症状、体征积分改善明显，均认为此法可作为神经根型颈椎病保守治疗的方法之一。

3.4 不良反应近年来，随着仙灵骨葆胶囊在临床上的广泛应用，其不良反应报道也日益增多。林卫等[47]对1995—2010年中国期刊全文数据库中涉及仙灵骨葆胶囊致不良反应报道的有关数据进行统计分析，发现报道文献共12篇，涉及患者病例75例，其不良反应主要表现为消化系统的损害，有恶心、欲呕、胃脘不适、大便秘结及肝功能异常等。在其组成成分中，丹参对肝功能有影响。动物实验研究证实，丹参高剂量组可明显造成大鼠肝细胞的脂质过氧化损伤，除丹参外，仙灵骨葆其余成分口服后未见对肝功能造成损害的文献报道。裴冬萍等[48]报道1例患者服用仙灵骨葆胶囊10 d后出现乏力、纳差、腹胀、尿黄等症状，ALT 1 098 U/L，AST 800 U/L，停药后给予保肝治疗恢复正常。赵晓卫等[49]报道1例非活动性HBsAg携带者，因骨折服用仙灵骨葆胶囊2个月后出现胃部不适，加服奥美拉唑联合用药3个月后，出现肝功能异常，ALT 389 U/L，AST 229 U/L，诊断为药物性肝损害、乙型肝炎再活动，停药并接受甘草酸二铵胶囊、参芪肝康胶囊保肝治疗3周后各项指标降至正常。刘彩虹等[50]报道1例口服仙灵骨葆胶囊约5h后，双膝关节处出现少许红色丘疹，未停药，次日红色丘疹遍及全身，停服仙灵骨葆胶囊，给予氯雷他定4周后皮疹基本消退。由此可见，临床用药过程中应遵循合理用药原则，在出现消化系统症状及皮疹反应时应引起高度重视，立即停药并采取相应措施。

4 展望

仙灵骨葆的临床应用已有十余年的历史，广泛应用于各种骨关节疾病的治疗中，其临床效果被广大医生所认可，已作为骨质疏松及骨折治疗的重要药物，但其对各种关节炎症以及脊柱疾病的治疗作用还有待更多的临床资料以及多中心研究证实。此外，含量更高、纯度更高的仙灵骨葆新剂型也在不断的研发之中。相信未来仙灵骨葆在骨关节疾病的治疗中将起到更加重要的作用。

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