关节置换术后静脉血栓栓塞症的预防

刘　旭(综述)，史冬泉，蒋　青(审校)

(南京医科大学鼓楼临床医学院关节疾病诊治中心，南京210008)

关节置换术后静脉血栓栓塞症的预防

刘旭(综述)，史冬泉，蒋青※(审校)

(南京医科大学鼓楼临床医学院关节疾病诊治中心，南京210008)

摘要：静脉血栓栓塞症是关节置换术后的常见并发症，它会显著降低关节置换手术的预期效果。目前预防方法主要有药物预防和机械预防。这两者预防血栓的效果确切，已被许多研究所证实，且研究表明两者联合作用具有更好的预防效果。该文拟对静脉血栓栓塞症各种预防方法的进展及各自的优势与缺陷进行综述，并试图通过患者血栓危险因素的分层介绍如何选择个体化、最优化的血栓预防策略。

关键词：静脉血栓栓塞症；关节置换；血栓预防

关节置换可以使患者的生存质量得到极大的提高[1-2]。但是手术后的并发症又使该手术不能完全达到其预期效果。其中较为严重的就是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)[3]，它包括深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞症(pulmonarythromboembolism，PTE)。DVT本身的风险有限，但是一旦血液凝块从静脉壁上破碎、脱落，它就会随着血流移动，有可能会停留在肺部，引起急性肺栓塞，它是择期骨科手术术后首要的死亡原因[4]。有报道，如未经有效的药物预防，DVT和PTE在骨科大手术后的发生率分别高达41%～85%和1.5%～10%[5]。因此，对关节置换术后VTE的形成进行预防显得格外重要。现拟对目前血栓预防的方法及其优缺点进行综述。

1药物预防法

血栓的形成是多种因子共同参与的级联反应。目前药物作用的位点主要集中在凝血酶、凝血因子Ⅹa、维生素K和血小板，通过干扰这些因子的作用从而抑制血栓的发生。

1.1预防药物

1.1.1低分子肝素低分子肝素是20世纪80年代初期研究出的一种新型抗凝药物，它是由普通肝素酶解或化学降解而成，常见的种类有依诺肝素钠、那曲肝素钙。它的作用机制是：①抑制凝血酶；②抑制凝血活性因子Ⅹa；③抑制血小板聚集，降低暂时性血小板凝块转变为永久性血小板纤维蛋白凝块的发生率；④改变血液流变性质，降低血液黏度，维持血液正常流动。其常用于外科人工膝、髋关节置换术后预防DVT的发生。它的出血并发症虽少[6]，但也要引起重视，曾经就有接受伊诺肝素治疗后出现延迟硬膜下血肿的病例。因此对于不同类型的患者要选择最低最合适的剂量[7]，不能忽略继发性出血的危险[8]。

1.1.2直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂是一组不需要辅助因子参与而直接抑制凝血活性的多肽，一般由数十个氨基酸组成，根据与凝血酶结合方式的不同可将直接凝血酶抑制剂分为二价和单价。它的优势在于：①对凝血功能的监测要求不高；②直接凝血酶抑制剂不但灭活游离的凝血酶，还可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，抑制血栓生长的作用比肝素明显；③它不与血小板因子4结合，在栓子附近仍然有良好的抗凝作用，不会引起血小板减少；④抗凝作用与维生素K无关，且不受食物的影响，药物之间相互影响小。常用的药物有水蛭素、比伐卢定、稀美加群、加比达群等。与伊诺肝素相比，加比达群在降低病死率、有症状肺栓塞发生率、有症状DVT发生率方面有相近的作用，而在大出血、肝功能损害、急性冠状动脉综合征方面两者差异也无统计学意义。但是，加比达群所致的术后伤口渗出较多，在对加比达群的全面评估之前，伊诺肝素是预防VTE更好的选择[9]。

1.1.3直接Ⅹa因子抑制剂利伐沙班是一种新型口服的直接Ⅹa因子抑制剂。与传统抗凝药相比,利伐沙班的优势非常明显，它是一种疗效确切、不需要连续监测、耐受性良好[10]、使用方便、成本较低[11]的新型抗凝药物。作用机制：利伐沙班是直接、高度选择性和竞争性的Ⅹa因子抑制剂,而 Ⅹa因子参与凝血酶原到凝血酶的催化，所以Ⅹa 因子抑制剂可以抑制凝血酶的生成，继而阻碍纤维蛋白的形成，从而在内、外源性凝血途径的交汇点干扰凝血级联反应，最终抑制血栓的形成和扩大。利伐沙班与磺达肝素钠(间接Ⅹa因子抑制剂)的本质区别在于不需要抗凝血酶的参与,可直接拮抗游离和结合的Ⅹa因子。Russell和Huo[12]认为，阿哌沙班和利伐沙班在预防全髋关节置换(total hip arthroplasty,THA)和全膝关节置换(total knee arthroplasty,TKA)术后DVT形成方面的作用要强于伊诺肝素，且与伊诺肝素在PTE发生率、病死率、术后出血并发症方面差异无统计学意义。而Jameson等[13]则认为，相比于低分子肝素钙，利伐沙班在预防VTE方面，可以更有效地降低静脉血栓的形成，但是有更高的出血并发症发生率。Neumann等[14]认为，高剂量的Ⅹa抑制剂才会导致更多的出血并发症，但是如果采用低剂量，则不但可以有效地降低静脉血栓发生率，还不会增加出血并发症的发生率。对于身体虚弱的老年人，低分子肝素钙相比利伐沙班更安全[15]。

1.1.4间接Ⅹa因子抑制剂磺达肝素是一个化学合成的全新戊聚糖化合物。其作用机制为：选择性与抗凝血酶Ⅲ上的戊聚糖结合位点结合，使抗凝血酶Ⅲ的构象发生不可逆改变，增强了对Ⅹa因子的灭活，从而在内源性和外源性凝血途径的交汇点处干扰凝血级联反应。Ⅹa因子抑制剂阻碍了凝血酶的形成，继而阻碍了纤维蛋白的形成以及Ⅴ、Ⅷ因子和蛋白C的激活，最终抑制血栓的形成。Hosaka等[16]认为，磺达肝素和伊诺肝素在降低日本人TKA术后VTE的发生率方面的差异无统计学意义，但是磺达肝素造成的出血并发症发生率高于伊诺肝素，而伊诺肝素相对于磺达肝素则更容易造成丙氨酸转氨酶的升高。Li等[17]认为磺达肝素相比于伊诺肝素，可以降低术后VTE的发生率，会增加出血的风险，而两者对于骨科大手术后的病死率的影响差异无统计学意义，并且尚未观察到磺达肝素导致的大出血的发生[18]。Hannon和Lamont[19]报道了一个77岁的女性患者，行THA术后3周发生患侧下肢巨大血肿，进而发生骨筋膜室综合征。相关文献肯定了磺达肝素的作用，但同时也一致认为，磺达肝素较伊诺肝素而言，增加了出血并发症，但是否会发生大出血进而影响术后病死率尚需进一步探讨。

1.1.5华法林其作用机制是抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成。对血液中已有的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ并无抵抗作用。因此，不能作为体外抗凝药使用，体内抗凝也需有活性的凝血因子消耗后才能有效，起效后作用和维持时间亦较长。作为最早应用的抗血栓药，华法林的效用是公认的。但它也有一些缺点：①患者每日均需服药；②必须每日监测以获得目标国际标准化比值，从而确定最合适的剂量；③和几种药物都会产生相互作用；④对于饮食的改变非常敏感[20]。

1.1.6阿司匹林阿司匹林是抗血小板药物，主要用于防治动脉粥样硬化血栓形成性疾病，对VTE有无预防作用一直存在着争议。最新版及既往各版美国胸科医师学会指南均不推荐单独使用阿司匹林预防VTE，这是基于动静脉血栓的发病机制和主要成分之间的差异：①动静脉血栓形成机制之间的差异。动脉血栓的主要启动因素是动脉血管壁结构损伤；而静脉血栓形成的始发因素以血液中某些因子变化为主，即血液呈高凝状态。②动静脉血栓成分之间的差异。静脉血栓主要由纤维蛋白和红细胞组成，呈现出红色血栓的特征，动脉血栓主要由血小板构成，伴极少量纤维蛋白或红细胞，呈现出白色血栓特征。但在TKA中，如果以PTE作为血栓事件观察的终点，那么血小板的效用和其他抗凝药并无区别[21]。

1.2预防时间国际标准的血栓预防时间为35 d，但是在抗凝的同时会产生出血等并发症。因此，近年来对于这一时限所产生的争议越来越多。原因在于，随着医疗技术的发展，快速康复膝髋置换术围术期的处理发生了很多质的变化。以前患者术后卧床3 d，然后拄拐进行适量的运动，而现在，患者术后数小时即可运动，日常活动中没有特殊的限制，且住院时间仅有2～4 d，这些都得益于多模式的镇痛技术和术前术后患者的宣教。Jφrgensen[22]观察了行快速康复THA和TKA手术的患者，他们的住院时间≤5 d，血栓预防仅在住院期间进行，结果发现，这些患者静脉血栓形成和有症状血栓形成的发生率很低。新加坡研究者[23]认为对于低危的亚洲人群来说，TKA术后进行化学预防的时间不需要超过7 d即可发挥有效作用。而且亚洲人THA术后DVT和PTE的发生率并不高[24]，因此对于快速康复关节置换患者[25]是否需要药物进行血栓预防，需要进一步研究确认。

2机械预防法

关节置换术后，由于患者需卧床一段时间，肌肉泵的工作达不到正常的水平，下肢的血流脉动性将受到影响。瓣膜处的瘀滞血液得不到及时更新，内膜细胞缺氧，进而发生内膜细胞及血细胞死亡，当血流的脉动性重新建立起来时，具有活性的白细胞、血小板经过瓣膜处就会促进血栓的发生[26]。而机械预防法是通过机械压力或电刺激激发肌肉使其运动，从而显著提高患者血流动力学的状态，代替肌肉泵的作用，维持血流脉动性，从而降低血栓的发生率。观察术后早期运动的患者，发现他们的血浆D-二聚体一直处在较低水平[27-28]。支持者认为药物预防有出血和血肿形成的风险，而且与感染关系密切，而机械装置出现这些风险的概率则较低，且目前的机械装置便携轻巧，使用简单，依从性好，主要有移动加压装置、足底泵、肌肉电刺激装置等。移动加压装置在降低VTE方面和低分子肝素钙差异无统计学意义，但是它能够显著降低大出血的发生率[29-31]。肌肉电刺激可显著提高患者的静脉峰值流速、平均静脉流速、静脉血流量等指标，降低血栓的发生率[32]。

3联合预防法

相关文献都有对机械预防法和药物预防法的研究，分别论证了它们各自在预防血栓方面的积极作用。一部分人质疑药物预防的出血并发症[33]，一部分质疑机械预防的效果和依从性[34]。那么如果两种方法联合起来，是否更有利于血栓的预防。Cao等[35]认为，动静脉搏动系统和低分子肝素钙联合应用可以更有效地预防血栓。关于机械预防联合药物预防方面的研究目前仍然较少，研究者应予以关注。

4多模式综合预防法

在关节置换过程中，血栓形成的危险因素很多，如D-二聚体增高、高危的基因变异、静脉疾病、手术用时、术中失血量等。每例患者有各自的危险因素综合而成的危险度。如果不同危险度的患者全部采用单一的预防措施，势必造成有的低危患者预防过度，产生不必要的不良反应。因此,不能对于关节置换的患者都施行单一的血栓预防，要进行个体化预防。Kulshrestha和Kumar[36]通过年龄、吸烟史、血栓病史、血栓家族史、近期有无大出血、卧床时间、近期运动量、其他基础疾病等赋予患者对应的分值，从而确定他们的血栓发生危险度评分，进而根据评分选择最匹配的血栓预防方法。美国矫形外科医师学会也意识到了分层的重要意义，它采用PTE风险和出血风险这两个观察终点进行组合分层，一共分为4个层次，各自都有对应的预防措施。因此把患者分为不同危险度的区组，分别给予特定的预防方法[37]，使血栓预防的效果显著提高。Vulcano等[38]在此基础上进一步提出多模式综合预防的概念，从围术期的各个方面进行有利于血栓预防的操作：术前血栓形成危险度分层，采用自体输血，应用局部麻醉，术后早期锻炼，机械装置和药物的联合应用，低危患者使用阿司匹林等。综合预防法显著降低了患者血栓的发生率，且避免了过度预防，将是今后血栓预防的主要趋势。

5小结

关节置换术后患者血栓预防的方法是多元化的。不同的方法各自有其利弊，药物预防回避不了它与出血相关的风险，机械预防法有效性的证据还不是非常充分，两者联合应用的效果仍需进一步探讨。然而有一点是肯定的，那就是患者是多样化的个体组成的，相互之间的区别是客观存在的，选择方法不能“一刀切”，应根据患者自身的身体状况、病史、家族史、临床表现、手术难易程度、失血量等综合考虑，兼顾到围术期的各个方面，制订相对个体化的预防方案，才会使预防VTE的效果最优化。

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Prophylaxis of Thromboembolism after ArthroplastyLIUXu,SHIDong-quan,JIANGQing.(BoneandJointDiseaseCenter,DrumTowerClinicalMedicineCollegeAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210008,China)

Abstract:Thromboembolism,a common complication after arthroplasty,can markedly weaken the efficacy of arthroplasty.At present,the preventive methods consist mainly of chemoprophylaxis and mechanical devices,which are demonstrated by many studies to have exact thromboembolism prophylaxis effect and the effect of the combination of the two methods is greater than a single application.Here is to make a review of the advantages,disadvantages and progress of all the preventive methods and to introduce how to select individualized and optimized prevention?strategy by risk stratification.

Key words:Venous thromboembolism; Arthroplasty; Thromboprophylaxis

收稿日期：2014-11-10修回日期：2015-01-17编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.17.035

中图分类号：R619.2

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)17-3166-03