吲哚胺2，3双加氧酶对免疫的调节作用

赵智成

（天津医科大学总医院 普外科，天津300052）

·综述·

吲哚胺2，3双加氧酶对免疫的调节作用

赵智成

（天津医科大学总医院 普外科，天津300052）

1　IDO的生物学特性

1963年，Shimizu等［1］分离出IDO，发现其在哺乳动物体内分布广泛，在各种肝外组织中都有IDO的存在，尤以胎盘和肺中表达最多。IDO与肝内的L-色氨酸2，3-双加氧酶（TDO）催化的反应相同。IDO以超氧阴离子（O2-）作为辅助因子，酶解吡咯环，生成N-甲酰犬尿氨酸和犬尿氨酸。其底物主要包括D-色氨酸、5-羟色氨、5-羟-L-色氨酸和L-色氨酸，动力学研究表明其最适底物是L-色氨酸。TDO仅表达在哺乳动物肝脏，底物仅限于色氨酸［2］。人类IDO分子量约42kD，pI=6.9，由403个氨基酸残基组成［3］。IDO基因启动子长1245bp，含有2个干扰素刺激反应元件（ISRE），这2个ISRE阳序列间隔1kb它们在IFN-γ诱导IDO基因转录中必不可少。

2　IDO与自身免疫性疾病

色氨酸被认为是唯一与自身免疫系统紊乱有关的氨基酸，与一些自身免疫性疾病的发病相关联。如接受5-羟色胺的神经紊乱患者会出现硬皮病样症状；而在小鼠中，应用IDO可以诱导其发生类似于人类多发性硬化的实验性自身免疫性脑脊髓炎［4］。此外，在系统性红斑狼疮患者中同样存在色氨酸代谢的显著增加［5］。

3　IDOIDO与生殖生理

在人类子宫内膜腺体和表面上皮细胞、螺旋动脉和毛细血管内皮、宫颈腺上皮和输卵管上皮均存在IDO［6］。妊娠是一个复杂的生理过程，作为半同种移植物的胎儿能在母体内发育，直至分娩而不被母体排斥，实际上反映了母体对胎儿的免疫耐受。Munn等［7］的研究证实，IDO在胎盘中的表达对于保护胎儿免遭母体排斥的妊娠过程至关重要。已有实验证实，人类胚胎一旦着床并且与母体血供建立联系后，位于胎盘的胎儿来源的细胞即可产生IDO［8］。虽然在小鼠孕6.5～7.5d的早期胚胎中未发现有IDO mRNA及其蛋白表达，但此后2～3d即出现IDO表达，并且在持续表达3d后迅速下降，这与小鼠胎盘形成过程相一致［9］。IFN-γ在诱导IDO表达，参与防御胎盘细菌感染并同时维护母-胎界面免疫“屏障”，在防止母体T细胞对胎儿的免疫排斥中发挥重要功能［10］。

4　IDO与抗肿瘤免疫

自Taylor等提出IFN-γ对肿瘤生长的抑制是由其诱导色氨酸代谢所致的观点后，对肿瘤相关的IDO表达的研究开始倍受关注。Mollor等［11］发现，经转染后表达IDO的小鼠肿瘤细胞能使与其共培养的T细胞表达活化标志如CD69，但却抑制T细胞增殖。而近期在小鼠中的研究结果表明，在肿瘤浸润部位的APC如：巨噬细胞、树突状细胞等，均可以通过分泌IDO从而诱导T细胞对肿瘤抗原的免疫耐受，进而间接抑制由T细胞介导的抗肿瘤免疫效应［12］。因此，对IDO活性的抑制将可能发展成为抗肿瘤免疫治疗的重要策略之一。

［1］Shimizu T，Nomiyama S，Hirata F，et al.Indoleamine 2，3-dioxygenase：purification and some properties［J］.J Biol Chem，1978，253（9）：4700.

［2］Butenandt A，Weidel W，Becker E.Kyrunenals Augenpigmentbildung auslosendes Agens bei Inskten［J］.Natur wissenschaften，1940，28：237.

［3］Austin CJ，Mizdrak J，Matin A，et al.Optimised expression and purification of recombinant human indoleamine 2，3-dioxygenase［J］.Protein Expr Purif，2004，37（2）：392-398.

［4］Sakurai K，Zou JP，Tschetter JR，et al.Effect of indoleamine 2，3-dioxygenase on induction of experimental autoimmune encephalomyelitis［J］.J Neuroimmunol，2002，129：186.

［5］Windner B，Leblhuber F，Walli J，et al.Enhanced tryptophan degradation in systemic lupus erythematosus［J］.Immunobiology，2000，201：621.

［6］Sedlmayr P，Blaschitz A，Wintersteiger R，et al.Localization of indoleamine 2，3-dioxygenase in human female reproductive organs and the placenta［J］.Mol Hum Reprod，2002，8：385.

［7］Munn DH，Zhou M，Attwood JT，et al.Prevention of allogeneic fetal rejection by tryptophan catabolism［J］.Science，1998，281：1191.

［8］Kamimura S，Eguchi K，Yonezawa M，et al.Localization and developmental change of indoleamine 2，3-dioxygenase activity in the human placenta［J］.Acta Med Okayama，1991，45：135.

［9］Suzuki S，Tone S，Takikawa O，et al.Expression of indoleamine 2，3-dioxygenase and tryptophan 2，3-dioxygenase in early conception［J］. Biochem J，2001，355：425.

［10］Mackler AM，Barber EM，Takikawa O，et al.Indoleamine 2，3-dioxygenase is regulated by IFN-γ in the mouse placenta during Listeria monocytogenes infection.J Immounol，2003，170：823.

［11］Mellor AL，Keskin DB，Johnson T，et al.Cells expressing indoleamine 2，3-dioxygenase inhibit T cell responses.J Immumol，2002，168：3771.

［12］Munn DH，Shafizadeh E，Attwood JT，et al.Inhibition of T cell proliferation by macrophage tryptophan catabolism.J Exp Med，1999，189：1363.

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1002-2376（2015）12-0039-01

2015-09-10