非肌层浸润性膀胱癌的中西医治疗研究进展

邹 鹏，赵 红

(1.江西中医药大学， 江西 南昌 330006;2.南昌市第二医院 泌尿外科， 江西 南昌 330006)



非肌层浸润性膀胱癌的中西医治疗研究进展

邹 鹏1，赵 红2*

(1.江西中医药大学， 江西 南昌 330006;2.南昌市第二医院 泌尿外科， 江西 南昌 330006)

膀胱癌是临床上发病率较高的恶性肿瘤，其较高的复发率，严重威胁着患者的健康。目前常规治疗方法为手术加化疗，其疗效有限，而且患者将承受化疗药物带来的副作用。中药近年来在抗癌方面的研究显示，目前有许多中西医结合治疗癌症的方法疗效显著。论述了中医药在膀胱癌中的应用进展。

膀胱癌；抗癌; 中西医结合；综述

膀胱癌是泌尿系统发病率较高的恶性肿瘤，发病率居泌尿系统恶性肿瘤的前列，其较高的复发率和死亡率，极大地威胁着患者的生存质量。据目前流行病学统计，在欧美，膀胱癌的发病率在恶性肿瘤中排第11位，在男性中排第7位，女性排在第10位以后。在我国，膀胱癌的发病率和死亡率远低于西方国家。一般来说，相同分期的患者，女性患者的预后要比男性差，但是男性的发病率要远远高于女性，这可能与性激素水平有关[1]。中药在膀胱癌的临床应用有很长的历史，目前，中药主要在改善术后患者并发症以及缓解症状，提高病人生活质量方面发挥作用。同时一些中成药的出现为膀胱癌的治疗带来了新的方法。本文简要论述了近年来中医药在膀胱癌临床治疗中的研究进展。

1 膀胱癌的致病因素

总体来说，年龄、性别、种族、环境和化学因素的影响，均能够导致膀胱癌的发生发展。其中吸烟是导致膀胱癌的重要因素，有研究证实，吸烟人群膀胱癌发病率要较不吸烟人群高2～4倍[2]。Brennan等[3]通过2 600例吸烟患者和5 542例对照组人群的对比研究发现，吸烟患者的OR值远远大于1(OR值即odd ratio ，比值比，即对照研究中OR指病例组暴露人数与非暴露人数的比值(a/b)除以对照组暴露人数与非暴露人数的比值(c/d),即ad/bc，OR>1，表示该暴露因素与该疾病呈正相关)，进一步研究发现吸烟患者在戒烟数十年之后其OR值明显小于1，结论证实吸烟和膀胱癌的发病之间呈正相关。吸烟不仅是膀胱癌发生的重要诱发因素，而且极大地影响膀胱癌患者的预后，研究也证实较非吸烟人群相比，吸烟人群膀胱癌的复发率显著升高。

尿路感染也是膀胱癌的重要致病因素。有国外学者通过长期随访研究证实，下身瘫痪需要长期留置导尿的患者，极易患膀胱癌，尤其是移性上皮细胞癌。并且这种发病率在移除导尿管以后大大降低。此外，埃及血吸虫、HPV等病毒和寄生虫也被证实能促进膀胱癌的发生。他们的作用机制可能与免疫因素有关。因此感染也是膀胱癌的一个不可忽视的致病因素[4-5]。

职业因素与环境因素也是近年来膀胱癌高发的一个重要因素。长期接触辐射以及工业化学产品，是导致膀胱癌发生的危险因素。含有苯胺的工业染料是移性上皮细胞癌的致癌物，此外，汽车尾气和粉尘，工业废水中所含的氯仿脂肪族碳氢化合物，还有橡胶和纺织业中大量应用的醛类化学品，以及工业用亚硝酸盐，均证实能够诱发膀胱癌[1]。

2 膀胱癌发病的分子机制

现代分子生物学研究发现膀胱癌是多因素作用的结果，已知的与膀胱癌有关的分子机制有：①原癌基因的激活造成细胞的无序性生长是肿瘤生长的最主要原因，如：HER-2、H-Ras、BcL-2、C-myc、INK4等原癌基因；②相关抑癌基因如：P53、RB的失活也是膀胱癌一个不可忽视的重要因素。研究发现：抑癌基因P53、RB能够造成INK4原癌基因突变从而导致膀胱癌的发生，而且还与肿瘤的恶性程度密切相关；③细胞内的各种生长因子，如：EGF-R、TGF、HGF等的突变也对膀胱癌的生长起到了促进作用。在体外实验中已经证明，EGF-R能够促进肿瘤细胞繁殖、生长和转移，因此EGF-R导膀胱癌的恶性程度较高。研究证实EGF-R mRNA能在外周血液中被检测到，这对于肿瘤的筛查和预防有着重要的临床意义，让人们看到了肿瘤治愈的希望。研究人员试图将EGF-R mRNA作为膀胱癌的肿瘤标记物应用到临床。但是目前仍然没有一种膀胱癌的早期诊断方法应用于临床，主要还是由于目前还缺乏一种特异的诊断标记分子。研究人员通过28例健康患者，46例未转移的膀胱癌患者，以及117例转移的膀胱癌患者的研究发现了一种细胞内广泛存在的蛋白——生存素在不同的组间存在差异性表达。由此推断尿生存素可以作为一种很好的膀胱癌生物标记分子。但相关临床试剂还在进一步研究中；④整合素和跨膜蛋白受体在细胞生长和分化方面也有一定影响[6-9]。

3 膀胱癌的治疗

3.1 膀胱癌的西医治疗

按照病理学分型，可以将膀胱癌分为非肌层浸润型和肌层浸润型。其类型不同，治疗方法也不一样。以非肌层浸润性膀胱癌为例，其最佳的治疗措施是手术+化疗。经尿道膀胱肿瘤切除术(TUR-BT)既是非肌层浸润膀胱癌的重要诊断方法，也是其主要的治疗手段。TUR-BT的目的有：①切除肉眼可见的肿瘤组织；②对切除组织进行病理分级和分期。经过TUR-BT的患者约有70%在术后2年内复发。非肌层浸润膀胱癌术后复发有2个高峰期，分别是术后100天和术后600天[1]。因此术后常规化疗就显得非常必要。常用的化疗药物有表柔吡星、丝裂霉素等。但是术后常规灌注治疗会产生膀胱挛缩、化学性膀胱炎等一系列严重并发症，患者难以耐受，不得不终止化疗，因此化疗效果常常不明显。近年来，国内外许多研究人员将治疗膀胱癌的目光转移到了中西医结合上，并且取得了一定的成果。中药在提升正气、解决化疗带来的副作用方面疗效显著。

3.2 膀胱癌的中医药治疗

近年来一些学者将中药运用到膀胱癌术后患者的恢复中，取得了明显效果，已经有一部分抗癌中成药运用到临床之中。

虽然中医对膀胱癌没有专门的研究，但对其相应临床症状有较多治疗经验。膀胱癌属中医“尿血”“癃闭”“血淋”等范畴。中国传统医学对本病的认识可追溯到2 000多年前的《黄帝内经》，后世医家巢元方《诸病源候论》、朱丹溪在《丹溪心法》中均有相关记载。目前对于膀胱癌不易手术者及手术后恢复阶段的患者，常规推荐运用中药治疗，能够减轻临床症状，提高生存质量。

中医汤剂在膀胱癌中的应用比较多，刘兵等[10]采用中西医结合的方法运用消癥汤联合膀胱灌注羟喜树碱，来预防浅表性膀胱癌术后复发。通过对120例患者的观察发现，消癥汤联合膀胱灌注羟喜树碱能明显降低术后复发率,减少膀胱灌注后尿频、尿急、肉眼血尿、发热、恶心及尿常规异常的发生率,提高患者生活质量。目前中药联合膀胱灌注的研究层出不穷，其疗效比单用化疗药物要好，而且副作用也更小。此外不少医家从理、法、方、药方面对膀胱癌进行了完整的分析与研究。其中张亚强[11]教授从膀胱癌正气不足,气郁血瘀痰凝及脏腑蕴毒的病机入手,将其分为湿毒热毒蕴结证、气郁血瘀证、脾肾不足证、气阴两虚证四型,通过健脾和胃益肾、清热解毒利湿等方法逐步祛除患者脏腑蕴毒以祛邪，并联合膀胱灌注化疗药物。通过长期的追踪随访显示，提高治疗效果以及在改善患者灌注副作用方面效果显著。

目前借助现代分子生物学技术，国内外许多研究人员寻找中药的抗癌机制进行研究，并且取得了显著成果。台湾的研究人员在对桂枝茯苓丸的研究中发现，桂枝茯苓丸能够明显抑制人膀胱移行细胞癌BFTC 905以及TSGH 8301产生明显的抑制作用，相比目前临床应用的表柔比新、丝裂霉素、顺铂等常规化疗药物，桂枝茯苓丸对正常的细胞毒副作用极小，病人耐受力强，是比较理想的抗肿瘤药物[12]。此外韩国学者Ko WS等[13]在研究柴胡时发现其有很强的抗癌作用，并揭示了柴胡的抗癌机制可能是通过下调抗凋亡基因Bcl-2和Bcl-X的表达以及上调促凋亡基因Bax的水平最终使得肿瘤细胞凋亡。另外芍药也被证实能够使细胞内cdc2蛋白(它是一种蛋白激酶，在与周期蛋白结合后被激活，促使细胞进入细胞周期而产生细胞分裂)的水平下降，导致膀胱癌细胞 TSGH-8301细胞周期 G2-M阻滞，并最终引起肿瘤细胞凋亡。同时芍药还能调节细胞内细胞周期检测点激酶2抗体(ch2)的水平，最终抑制细胞生长[14]。目前已经明确了肿瘤坏死因子(TNF)相关细胞凋亡诱导配体(TRAIL)单独或是与其它抗肿瘤蛋白联合产生抗癌作用，是一种被公认的新的抗肿瘤治疗方法。研究人员在吴茱萸果实中分离出一种喹诺酮类生物碱——吴茱萸碱中发现，它能够诱导细胞凋亡以及增强TRAIL诱导膀胱肿瘤细胞凋亡的能力。其作用机制是降低膀胱癌细胞253J和T24中McI-1蛋白的水平(Mcl-1蛋白是细胞内重要的凋亡因子，已经被证实与多种肿瘤的发生息息相关)。另外吴茱萸碱能抑制mTOR/S6K1分子途径(mTOR/S6K1 是蛋白转录的重要途径)，也被认为具有抗癌潜能。因此可以预见吴茱萸碱对治疗膀胱癌有着巨大潜力[15]。此外，研究人员发现，芫花有明显的抗肿瘤效用，芫花会导致膀胱肿瘤细胞内p21蛋白活性上升以及造成细胞在G2/M期阻滞，从而影响肿瘤细胞的分化，研究人员还发现木樨草素联合卡介苗 (BCG)能有效抑制膀胱癌BIU-87细胞。通过MTT法、流式细胞术分析细胞周期及细胞凋亡情况，发现木樨草素具有很好的抗肿瘤效应，较之单纯应用BCG对比显示，BCG和木樨草素联合使用后效果更加明显[16-17]。

中药不仅仅在实验室中被证明对抗癌有效，现在有一部分抗癌中药已经广泛应用于临床，华蟾素就是其中具有代表性的一类。华蟾素是干蟾皮的提取物，目前广泛应用于中、晚期肿瘤。研究揭示其作用机制可能为：干扰癌细胞DNA和RNA合成、诱导其凋亡、干扰癌基因的表达、增强机体的免疫功能[18]。华蟾素注射液能够抑制HepG-2细胞增殖，影响DNA拓扑异构酶Ⅰ酶的mRNA表达及活性,从而有效抑制肝癌[19]。华蟾素可诱导膀胱癌细胞BIU87凋亡，使细胞周期停滞在S和G2期，并且使凋亡相关基因Bcl-2表达减少，Caspase-3表达及活性增高。结论表明：华蟾素在体外有较强的抗膀胱癌作用，膀胱癌细胞凋亡的发生可能与细胞周期阻滞，并影响基因表达及活性变化有关[20]。吕静等[21]研究发现了华蟾素抗肿瘤效应具有明显的时效和量效关系，表现为：高浓度(25mg/mL)作用于细胞时，对细胞表现为直接杀死作用；而在较低浓度范围内(0.001～2.5mg/ mL)，表现为对细胞诱导凋亡的作用，并且发现配伍丝裂霉素应用时，对T24细胞的诱导凋亡作用明显增强，两药有协同作用。这对于治疗膀胱癌具有较高的临床应用价值。

4 结语

目前对于膀胱癌的治疗方法主要还是依靠手术加化疗，但是因其治疗效果不明确，复发率高以及部分患者副作用较大，因此越来越多的患者在手术治疗的同时，服用中药以扶正祛邪、提升正气，同时减轻因化疗带来的痛苦，提高患者的生活质量。虽然目前抗癌中药品种不多，但是其已经在治疗膀胱癌方面显示出了强大潜能。相信随着研究的进一步加深，会有更多疗效更好的抗癌中药被研发出来。

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(责任编辑：宋勇刚)

Research Progress of Non-muscle Invasive Bladder Cancer Treat by Traditional Chinese Medicine

Zou Peng1,Zhao Hong2*

(1.Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Jiangxi 330006，China; 2.Department of Urology Surgery， The Second Hospital in Nanchang, Jiangxi 330006, China)

Objective:Bladder cancer is a common malignant tumor,because high recurrence rate, a serious threat to the patient's health. Currently limited efficacy of conventional therapies,what’s more, Patients will be under enormous chemotherapy side effects. Chinese Medicine in aspects of cancer research in recent years shows that many of traditional Chinese medicine has great potential in the anticancer.

Bladder Cancer; Anticancer; Combination of Chinese Traditional and Western Medicine；Summarize

2014-08-25

邹鹏(1985-)，男，江西中医药大学硕士研究生，研究方向为中西医结合泌尿外科。

赵红(1966-)，男，江西省南昌市第二医院主任医师，副教授，硕士生导师，研究方向为泌尿系结石及肿瘤的诊断与治疗。E-mail：jxzhaohong8080@126.com

R256.5;R737.14

A

1673-2197(2015)01-0046-03

10.11954/ytctyy.201501021