钠氢交换泵在缺血性脑损伤中的研究进展

卓丽萍，黄赛娥,2*

(1.福建中医药大学,福建 福州 350108；2.福建中医药大学附属康复医院,福建 福州 350103)



钠氢交换泵在缺血性脑损伤中的研究进展

卓丽萍1，黄赛娥1,2*

(1.福建中医药大学,福建 福州 350108；2.福建中医药大学附属康复医院,福建 福州 350103)

缺血性脑损伤机制复杂，目前治疗仅限于溶栓和机械性血管再通。钠氢交换器(sodium/hydrogen exchanger，NHE)是细胞膜上的跨膜转运糖蛋白，能调节细胞内pH值稳定，同时调节细胞容量的重要离子通道。NHE在缺血性脑损伤中发挥重要作用，NHE抑制剂的保护作用为临床治疗提供方向和思路。从NHE的结构和生理功能、调控及在缺血性脑损伤中的作用进行综述。

钠氢交换泵；缺血性脑损伤;研究进展

中风分为两种类型：一种是由血栓或栓塞所造成的缺血性脑卒中，另一种是由出血造成的出血性脑卒中。据报道美国平均每年约有80万中风病例，是引起死亡的主要原因，而20%中风幸存者需要长期的护理，15%～30%永久残疾难以恢复正常生活工作[1]。目前治疗仅限于rtPA溶栓和血管再通,然而rtPA的治疗时间窗较窄，加上溶栓后颅内出血高风险，仅有约5%的病人获益[2]。

虽然阻断NMDA受体介导的神经元毒性有神经保护作用，然而需要早期治疗限制临床使用[3]。NHE作为跨膜蛋白家族成员，通过排出H+移入Na+，维持细胞内pH(pHi)稳定和细胞容量稳态，有望成为缺血性脑损伤新的治疗靶点。本文从NHE的结构和生理功能、调控及在缺血性脑损伤中的作用进行综述。

1 结构和生理功能

目前已有10个NHE亚型(NHE1-NHE10)被证实,其中NHE1在中枢神经系统表达最丰富,主要分布在细胞膜上，而膜质微区也有表达，如成纤维细胞板状伪足、上皮细胞基底侧膜等[4]。其它NHE的亚型具有组织分布特异性，具有不同的细胞学功能。比如NHE2和NHE3主要表达于胃肠道和肾脏，而NHE5主要分步在脑组织。NHE6和NHE7表达在线粒体和转运高尔基细胞器，并且是脑、心脏和骨骼肌等代谢率高的组织。NHE8和NHE9也表达于肾脏、胃和肠，而NHE10仅表达于破骨细胞。本文主要针对NHE1进行综述。

所有NHE亚型大约由600～900个氨基酸组成，约40%的氨基酸同源性。NHE1有815个氨基酸，N端、C端都在细胞质。N端包括12个跨膜区域(TM)，在大多数NHES高度保守，主要参与Na+、H+转运。TM6和TM7具有95%的同源性，在阳离子转运中起核心作用，而TM4和TM9可能跟NHE1抑制剂敏感性相关。TM11主要感受pH变化，并参与细胞表面针对NHE1蛋白的结合。NHE1的C端相对不保守，包含活化NHE1的主要调节位点，可被胞内外信号传递和磷酸化修饰激活。

2 NHE1的调控

Luo等[5]认为细胞酸中毒、生长因子、低氧等多种因素可激活NHE1。激素和生长因子可能通过G蛋白偶联受体机制激活NHE1。激活的受体酪氨酸酶通过MAPK亚家族ERK-p90核糖体S6蛋白激酶RSK(p90RSK)通路调控NHE1激活。如moor等[6]发现心肌缺血/再灌注后，NHE1的C端Ser703残基可被p90RSK磷酸化，Thr717、Ser722、Ser725和Ser728残基都可直接被磷酸化的p38MAPK激活。

NHE1的两大基本功能：调节细胞内pH和细胞容量。首先，细胞pH调节途径主要包括NHE1和碳酸氢盐转运系统，其中NHE1途径是神经元最普遍的机制，纠正细胞酸中毒和维持酸碱平衡，包括皮质神经元、皮质和海马星形胶质细胞和小胶质细胞[7]。其次，NHE调控Na+内流，高渗透压诱导细胞脱水后，NHE1促进Na+净增加，从而恢复细胞容量。由于在调控pHi和细胞容量中的重要作用，NHE1参与细胞生长、分化、增殖、迁移和死亡的生理过程。

NHE抑制剂主要分为两类，一类为阿米洛利及其衍生物，如二甲基氨氯吡咪(DMA)、5-N-乙基-N-异丙基-阿米洛利(EIPA)。另一类别包括苯甲酰胍及其衍生物，如HOE642、HOE694和EMD-85131。阿米洛利及衍生物对NHE1和NHE2的抑制活性较好，但对NHE3和NHE4不敏感。阿米洛利对于NHE亚型抑制无特异性，而胍衍生物效力、特异性以及NHE1选择性更好。

3 NHE介导的缺血性脑损伤

3.1 NHE1与缺血性神经元死亡

细胞酸中毒后影响离子通道的开关，而活化的NHE1促进H+外排，维持神经元生理功能。乳鼠神经元NHE1敲除后pHi平衡状态失调，酸中毒后H+外排受限[8]。Yao等[9]在CA1椎体神经元的研究也得到类似的特点。另一方面，细胞缺血缺氧酸中毒后激活NHE1，引起Na+内流，通过钠钙交换器(NCX)继发引起胞内Ca2+超载，引起Ca2+介导的一系列损伤。Luo等[8]研究发现乳鼠皮质神经元氧糖剥夺(OGD)3h再复氧(REOX)1h，细胞内Na+升高7倍，Ca2+升高1.5倍。REOX 21h后，细胞死亡增多到(68±10)%。HOE642和NHE1敲除都能减轻OGD/REOX引起细胞内Na+和Ca2+超载和神经元的死亡。

研究证实NHE1抑制剂可对抗谷氨酸诱导神经元兴奋毒性损伤。NHE1抑制剂KR-33028能下调谷氨酸介导离体皮质神经元LDH的释放[10]。KR-33028具有抗凋亡作用，减少caspase3活化、TUNEL阳性率。Matsumoto等[11]证实SM-20220作为NHE非特异性抑制剂，减少谷氨酸诱导的神经元死亡，减轻细胞水肿，并呈剂量依赖性。SM-20220也能抑制谷氨酸诱导的细胞内Ca2+的升高和酸中毒。

Chu等[12]发现缺血性损伤中，激酶磷酸化可激活NHE1，而ERK信号通路起最重要的作用。Luo等[8]研究发现神经元OGD/REOX激活ERK1/2，进而磷酸化下游靶点，如Elk-1和p90RSK，在激活NHE1中发挥重要作用。OGD 2h和REOX 10min后，Elk-1和p90RSK磷酸化水平升高，1h后NHE1显著性激活。总之，研究提示缺血可过度激活NHE系统，反而加剧神经毒性和细胞水肿，而NHE1的抑制剂通过抑制Na+和Ca2+内流，减轻缺血性损伤。

3.2 NHE1与缺血性神经胶质的损伤

Kintner等[13]研究证实NHE1是大脑皮质星形胶质细胞维持pHi稳定的主要调节器。当敲除NHE1可减轻缺血损伤引起的细胞离子调节失衡和水肿。NHE1敲除的星形胶质细胞pHi比野生型静息低，而HOE642可酸化野生型细胞。

星形胶质细胞在摄取谷氨酸起主要作用,能量来源于跨膜H+梯度。细胞氧化应激后出现酸中毒，影响谷氨酸的摄取，而NHE1在此过程通过排出H+，维持pHi稳定。另一方面，过度激活星形胶质细胞NHE1，引起Na+超载和细胞水肿，抑制谷氨酸的摄取。OGD/REOX显著性激活小鼠皮质星形胶质细胞NHE1，导致细胞内Na+、Ca2+潴留，抑制或敲除星形胶质细胞NHE1，可减轻胞内Na+升高和细胞水肿，促进谷氨酸的摄取[13]。Cengiz等[7]发现小鼠海马星形胶质细胞REOX处理5h后，细胞内Na+浓度达到35mM，抑制谷氨酸的摄取。

3.3 NHE1与血脑屏障

血脑屏障(blood brain barrier，BBB)是存在于脑血管和组织之间的生理和代谢屏障，维持中枢神经系统正常生理状态和内环境稳态。微血管内皮细胞(endothelial cells，EC)作为解剖学基础，对维持BBB的功能发挥重要作用。Zhang等[14]发现脑缺血后不久，可见BBB的破坏和神经与血管功能障碍，EC活化为激活状态，促进基质金属蛋白酶的表达，加重神经炎症反应和BBB的破坏。另一方面缺血损伤后，周皮细胞收缩继发引起微血管持续收缩，伴随EC和星形胶质细胞整合素β1表达减少，增加微血管的通透性。

Sipos等[15]证实NHEs能够调控大脑毛细血管EC 酸碱平衡，EIPA抑制NHE可使细胞酸化。Lam等[16]证实脑缺血时缺氧、低糖和精氨酸加压素能显著性激活大脑微血管内皮细胞NHE。Suzuki等[17]证明NHE抑制剂在缺血性BBB破坏中的保护作用，SM-20220可减轻大鼠大脑中动脉闭塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)引起的水肿和大脑的损伤。O’Donnell等[18]也证实HOE642可减轻MACO早期数小时的脑水肿和Na+潴留。另外，NHE1也通过影响BBB的通透性和紧密连接功能，加重功能紊乱。NHE1抑制剂sabiporide可减小缺血/低糖缺氧引起的梗死面积，降低BBB通透性起保护作用[19]。

鉴于NHE1广泛表达于神经系统，在体抑制NHE1对BBB破坏的保护作用可能是通过EC或其他实质细胞，将来特异性敲除EC的NHE1小鼠可解释此机制。总之，在缺血性脑损伤BBB破坏的治疗中，EC结构和功能的完整性至关重要。

3.4 NHE1介导的在体缺血脑损伤

局灶性脑缺血、全脑性缺血和新生儿缺氧缺血性脑病等在体模型都已证实抑制NHE1在缺血性脑损伤的保护作用。Back等[20]证明局部缺血导致ERK1/2-p90RSK通路的激活，进而NHE1磷酸化和表达增加，最终导致脑损伤。随后Manhas等[21]在动物模型也得出同样结果，60min的MACO，复灌3min后激活ERK和p90RSK，促进NHE1磷酸化。另外ERK、p90RSK抑制剂都可能通过阻断NHE1的活化，减轻MCAO梗死体积。HOE642也能减轻MACO的梗死体积[8]。Wang等[22]证实NHE1基因敲除的小鼠30min MCAO和再灌24h后，细胞凋亡和线粒体细胞色素c较野生型减少。Hwang等[23]证实NHE非选择性阻断剂EIPA也可显著减轻成年沙鼠全脑性缺血引起的CA1椎体神经元死亡。

研究证实HOE642在未成熟鼠缺血缺氧脑损伤模型的神经保护作用。缺血缺氧引起离子体内平衡失调，进而导致脑损伤。Ott等[24]研究发现新生儿缺氧缺血后细胞碱中毒跟脑损伤的程度密切相关，持续细胞内碱中毒主要是由于NHE过多的活化。Kendall等[25]证明NHE非选择性阻断剂MIA在未成熟小鼠缺血缺氧脑损伤的保护作用。另Cengiz等[26]研究发现HOE642可减轻小鼠缺血缺氧引起的神经退行性变和海马结构破坏。HOE642不仅能减轻急性脑损伤，也能改善缺血缺氧后期运动和空间学习记忆的能力。总之，NHE1在新生儿缺氧缺血后离子体内平衡失调和神经元损伤中发挥重要作用。

研究也证实局部缺血后NHE1在调节星形胶质细胞功能的重要作用。Sofroiew等[27]证实缺血损伤后，星形胶质细胞活化，存活的细胞肥大、增生和胶质纤维酸性蛋白表达上调。在缺血早期1～3h，非梗死区星形胶质细胞明显肿胀，最终在坏死区形成胶质疤痕。Cengiz等[26]发现全脑缺血后，海马星形胶质细胞NHE1显著性升高。Hwang等[23]证实抑制NHE1可减轻沙鼠海马CA1区域星形胶质细胞的活化。然而，cengiz和shi等的研究发现HOE642并不能抑制全脑或局部缺血引起的星形胶质细胞聚集，但是NHE1的激活可能改变细胞的功能。最近cengiz等[7]研究证实此观点，培养的海马星形胶质细胞OGD后，NHE1激活和表达增加，抑制NHE1可改善细胞内Na+、Ca2+超载，减少胶质细胞源性递质和促炎因子的释放。另外抑制NHE1也能减少海马星形胶质细胞谷氨酸的释放和促进摄取。因此NHE1抑制剂对星形胶质细胞聚集的作用可能是通过相邻细胞间接引起，随着特定细胞敲除NHE1动物模型的研究，将更好揭示在体缺血后NHE1对活化星形胶质细胞功能的影响。

3.5 NHE1在小胶质细胞介导的炎症中的作用

小胶质细胞属于单核巨噬细胞系统，广泛分布于中枢神经系统，作为病理事件传感器，在脑缺血损伤炎症反应发挥调控作用。然而缺血损伤如何激活小胶质细胞尚不明确。“经典活化”M1小胶质细胞可能通过启动促炎反应的神经毒性加重脑损伤，而自由基清除剂具有保护作用。然而，仅抑制小胶质细胞的增殖反而加重缺血脑损伤[28]。可推断小胶质细胞在缺血性脑损伤的作用与缺血阶段及部位密切相关。小胶质细胞/巨噬细胞是一种高度可塑性细胞，微环境信号刺激可出现亚型和功能的改变。Hu等[29]的研究发现在脑缺血早期，小胶质细胞和新募集的巨噬细胞表现为M2表型，但随后在梗死周围逐渐转化为M1表型。因此对脑缺血后小胶质细胞活化表型的空间和时间特异性的研究，将提高缺血后炎症反应的认识。

NADPH氧化酶(NOX)在小胶质细胞的活化和功能发挥重要作用，包括吞噬作用和“呼吸爆发”，是小胶质细胞内活性氧的主要来源。因NOX对pHi敏感，当缺血引起细胞内H+的潴留,导致细胞去极化和酸中毒，可破坏NOX。NHE1参与维持细胞内最适pH值，维持小胶质细胞的“呼吸爆发”。LIU等[30]发现NHE1是小胶质细胞内基础pH的主要调控者，也能恢复细胞内酸超载。LPS、PMA等促炎因子和OGD/REOX能活化小胶质细胞，促进NHE1的激活，与NHE1介导H+稳态密切相关。HOE642不仅影响小胶质细胞pHi的调控，而且下调LPS、OGD/REOX诱导的ROS及促炎因子IL-6、IL-1β和TNF-α的产生。Shi等[31]在小鼠MCAO模型证实类似的结果，发现NHE1抑制剂或基因敲除可显著性抑制小胶质细胞的活化，也能抑制NOX的激活和促炎因子的产生。因脑缺血后小胶质细胞的活化持续数天，阻断NHE1后的保护作用为延长治疗时间窗提供可能性。

脑组织缺血或外伤，释放ATP和ADP到细胞外，促进小胶质细胞的活化和迁移，并且迁移具有浓度依赖性。denker等[32]发现NHE1通过C端与细胞骨架相关蛋白埃兹蛋白-根蛋白-膜突蛋白(ERMs)相互作用，调控肌动蛋白骨架重塑和成纤维细胞形态改变。因此可认为NHE1调控细胞形态、粘附和定向运动。最近shi等[33]研究证实NHE1也表达在乳鼠小胶质细胞，特别是细胞表面负责定向运动的板状伪足。在化学引诱物缓激肽(BK)的刺激下，小胶质细胞具有更活跃的伪足活动，并可被HOE642抑制[34]。BK的刺激下活化NHE1，也是在板状伪足，并引起pHi升高[33]。pH升高可能激活丝切蛋白，诱导伪足形成，促进细胞迁移。NHE1除了调控小胶质细胞pHi，也跟NCXrev功能相关，引起细胞内Ca2+升高，参与调控细胞迁移。

4 展望

一直以来NHE1被认为是心肌缺血再灌注损伤的治疗靶点，大量研究都已证实NHE抑制剂在心肌缺血再灌注损伤中的保护作用。NHE抑制剂保护作用主要是通过减轻细胞内Na+超载，激活组织内Na+/Ca+的交换。随着脑缺血再灌注研究的进展，可认为NHE1在调控所有缺血损伤中具有共同的机制。

鉴于NHE1抑制剂在脑缺血动物模型中显著的神经保护作用，为中风的药物治疗提供新的希望。虽然关于NHE1抑制剂治疗缺血中风的临床试验尚未开展。然而NHE1抑制剂对缺血再灌注损伤心肌保护已被评估。在mentzer等[35]发现HOE642显著性减少非致命性心肌梗死，但是增加脑血管栓塞引起的死亡，可能因HOE642突然撤退引起血小板激活。最近Karmazyn等[36]的研究提示NHE1抑制剂的副作用可能跟药物剂量过大相关。因此，NHE1作为脑缺血再灌注损伤潜在的治疗靶点，尚需进一步探索。

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(责任编辑：宋勇刚)

Advance in the Research of Na-H Exchanger in Ischemic Brain Injury

Zhuo Liping1,Huang Sai'e1,2*

(1.Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350108, China；2.Department of Rehabilitation Medicine,Rehabilitation Hospital, Fujian University of Traditional Chinese Medicine, Fuzhou 350003, China)

Ischemic brain injury results from complicated cellular mechanisms.The present therapy for acute ischemic stroke is limited to thrombolysis and mechanical recanalization. The sodium/hydrogen exchangers (NHEs) are a family of membrane proteins and play a crucial role in maintaining intracellular pH (pHi) and cell volume homeostasis.NHE plays an important role in ischemic brain injury，and NHE inhibitors have significant protective effects. This review focuses on the structure,physiological, regulation as well as its role in ischemic brain injury.

Na+/H+Exchanger；Ischemic Brain Injury；Research Progress

2014-08-24

卓丽萍(1988-)，女，福建中医药大学硕士研究生，研究方向为脑血管疾病康复。

黄赛娥(1973-)，女，福建中医药大学附属康复医院副主任医师，研究方向为脑血管疾病康复。

R743.33

A

1673-2197(2015)01-0040-04

10.11954/ytctyy.201501019