糖尿病患者CA199水平升高的相关因素分析

杨爱英,肖雪娜,杨俊红,赵国俊,张海英,王 欢

(1. 河北省滦县人民医院，河北 滦县 063700； 2.河北省唐山市第三医院，河北 唐山 063100；3. 河北省三河市卫生监督所，河北 三河 065200；4. 河北省唐山市工人医院，河北 唐山 063000)

糖尿病患者CA199水平升高的相关因素分析

杨爱英1,肖雪娜2,杨俊红1,赵国俊3,张海英2,王 欢4

(1. 河北省滦县人民医院，河北 滦县 063700； 2.河北省唐山市第三医院，河北 唐山 063100；3. 河北省三河市卫生监督所，河北 三河 065200；4. 河北省唐山市工人医院，河北 唐山 063000)

目的探讨糖尿病患者CA199水平升高的相关因素。方法依据血清CA199水平将98例住院糖尿病患者分为血清CA199<30IU/mL组和≥30IU/mL组，统计2组临床资料。以CA199为因变量，以年龄、病程、体质量指数、血糖、糖化血红蛋白、24h尿微量白蛋白为自变量，进行多元逐步回归分析，分析各变量与CA199的关系。结果体质量指数、腰围、空腹血糖、糖化血红蛋白、24h尿微量白蛋白水平CA199≥30IU/mL组明显高于CA199<30IU/mL组(P<0.05)。单因素Pearson相关性分析显示血清CA199与糖化血红蛋白呈正相关(r=0.314，P<0.05)。多元逐步回归分析显示糖化血红蛋白及24h尿微量白蛋白与血清CA199水平密切相关。结论糖尿病患者糖化血红蛋白、24h尿微量白蛋白水平与CA199水平密切相关。

糖尿病；CA199；肿瘤标志物；糖化血红蛋白；糖尿病肾病

CA199是一种低聚糖肿瘤相关抗原，也称为胃肠癌相关性抗原，主要成分为含唾液酸的神经节苷脂，在生化特性上与Lewis血型抗原有关，是人Lewis血型系统的一种被修饰的半抗原，仅出现于Lewis血型抗原阳性患者，是由抗人结肠癌细胞株抗体1116NS19-9 识别的高分子糖蛋白[1]。CA199主要作为一种肿瘤相关性抗原，广泛用于肿瘤的诊断、鉴别诊断及疗效观察，通常认为与消化道肿瘤关系最为密切，常推荐为胰腺癌与胆管癌的首选肿瘤标志物[2-3]。用免疫组化法已证实CA199分布于胎儿结肠、小肠、胰、胃和肝的细胞中。在含黏蛋白的体液中，如唾液、精液、胃液、羊水、尿、卵巢囊肿液以及胰腺、胆囊和十二指肠的分泌物中，CA199 的含量极高，故临床一般以血清或血浆为检测标本[4]。近年来，国内外均陆续有报道在一些良性疾病如糖尿病、胰腺炎、单纯性黄疸、胆管梗阻等患者血清中CA199水平升高显著，且随炎症或黄疸的缓解而下降[5-7],对于糖尿病患者，血清CA199水平则随着血糖的下降而降低，其机制尚不明确。本研究的目的在于比较糖尿病患者血清CA199水平升高和正常患者各个临床指标的差异，分析CA199水平的影响因素，初步探讨非肿瘤糖尿病患者血清CA199升高的机制。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2013年6月—2014年6月于河北省滦县人民医院内分泌科住院的糖尿病患者98例，均符合1999年WHO糖尿病诊断标准，并排除严重心脏、肺脏、肝脏、肾脏等功能不全患者，既往有胰腺、胆囊病史及恶性肿瘤病史的患者，其他原因导致的肾病以及严重糖尿病急性代谢并发症者，有吸烟嗜好者。纳入患者均签署知情同意书。本研究经河北省滦县人民医院医学伦理委员会批准。

1.2研究方法CA199正常值范围0～30IU/mL，以血清CA199≥30IU/mL为升高切点分组，CA199≥30IU/mL组48例，CA199<30IU/mL组50例。入选患者均做详细体检，包括身高、体质量、腰围(WC)、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)，并计算体质量指数(BMI)。入院后第2天测定肿瘤标记物CA199、糖化血红蛋白(HbA1c)、肝肾功能、血脂、高敏C反应蛋白(hs-CRP)、24h尿微量白蛋白(24hMalb)。每个患者行糖耐量试验(馒头餐)测定空腹血糖(FBG)、餐后2h血糖(2hPG)水平；每位患者必须行上腹部彩色超声及胸片检查，以初步除外肝、胆、胰、脾、双肾、肺脏等的占位性病变及良性胰腺、胆囊疾病患者。必要时行CT、MRI、胃镜、结肠镜检查进一步除外恶性肿瘤。HbA1c采用高压液相法，使用BIO-RAD公司配套试剂，葡萄糖使用日本BeckmancoulterAU680以氧化物酶法测定、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)以酶法测定；24hMalb以免疫比浊法测定，测定2次，取平均值；CA199采用电化学发光法测定，CA199批内变异系数<10%，批间变异系数<15%。

2 结 果

2.12组临床特征比较 2组病程、SBP、DBP比较差异均无统计学意义，血清CA199≥30 IU/mL组的BMI、WC、FBG、24hMalb、HbA1c水平均高于CA199<30 IU/mL组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床特征比较

注：①与CA199<30 IU/mL组比较，P<0.05。

2.2Pesrson线性相关分析 纳入模型的变量有性别、年龄、病程、BMI、HbA1c、CA199、FBG、2hPG、hs-CRP，结果显示，血清CA199与HbA1c呈正相关(r=0.314，P<0.05),与性别、年龄、病程、BMI、FBG、2hPG、hs-CRP无明显相关性。

2.3 与CA199水平相关的多元逐步回归分析 以血清CA199实测值为因变量，以年龄、病程、BMI、FBG、2hPG、HbA1c、hs-CRP、24hMalb尿微量白蛋白实测值为自变量进行多元逐步回归分析，显著性水平α=0.05。糖尿病患者CA199水平可能受HbA1c(P=0.000)和24hMalb(P=0.002)影响。见表2。

表2 CA199水平与相关因素的多元逐步回归分析

3 讨 论

糖尿病患者血清CA199升高的原因，一般认为在高血糖状态下，胰腺组织正常细胞被脂肪细胞或纤维结缔组织替代，淀粉样物质沉积于胰岛内形成玻璃样变，致组织破坏、细胞变性坏死。这种病理改变，使核细胞内的糖蛋白成分包括CA199大量释放入血，故血清CA199水平升高提示胰腺外分泌功能损害。本研究发现，CA199<30 IU/mL组的HbA1c水平明显低于CA199≥30 IU/mL组，FBG水平明显低于CA199≥30 IU/mL组；单因素Pearson相关性分析显示血清CA199与HbA1c呈正相关；多元逐步回归分析结果显示HbA1c对血清CA199水平有影响。国内学者肖雪娜等[8]研究中，多元逐步回归分析显示HbA1c进入回归方程，表明HbA1c对血清CA199水平有影响。泮瑛瑛等[9]选择137名健康体检者作为对照组，将236名糖尿病患者按照HbA1c水平分为血糖控制良好组(HbA1c<6.5%)，血糖控制尚可组(HbA1c为6.5%～7.5%)，血糖控制差组(HbA1c>7.5%)，结果发现血糖控制差组CA199水平与对照组、血糖控制良好组和血糖控制尚可组之间比较差异均有统计学意义，而后者之间差异无统计学意义。本研究仅显示了血清CA199与HbA1c的有相关性，未发现血清CA199与血糖的相关性，也未显示血糖对CA199的影响，但有很多研究显示血清CA199与HbA1c及血糖均有相关性。国内学者卢冰等[10]研究发现，糖尿病组血清CA199水平与FBG、2hPG和HbA1c水平明显高于对照组，糖尿病组血清CA199水平与FBG、2hPG和HbA1c呈正相关关系(r=0.444 3，0.493 9和0.515 0，P均<0.01)。正规治疗控制血糖3个月后，糖尿病组血清CA199、FBG、2hPG和HbA1c水平下降，差异有统计学意义(P均<0.01)。刘秀焕等[11]研究亦表明，糖尿病患者血清CA199的水平与FBG及HbA1c的水平呈显著正相关(r=0.529，0.567，P均<0.01)。沈鲜安等[12]认为CA199阳性组(血清CA199高于37.0 IU/mL为阳性)的HbA1c及血糖变化显著，且高于阴性组(血清CA199低于37.0 IU/mL为阴性)，组间差异具有统计学意义(P<0.05)。国外亦有相关报道，一项纳入了2 792名年龄在40岁以上无糖尿病病史的人群的研究，在校正了混杂因素后，新诊糖尿病患者CA199水平升高的风险是正常糖耐量的3.31倍[13]。本研究HbA1c反映了患者3个月来的平均血糖水平，如果HbA1c水平高，与仅仅血糖水平升高的患者相比，提示近3月胰岛β细胞受损更加严重，可能会造成更多的CA199由受损的β细胞释放到血液中，造成血清CA199的升高。也就是说HbA1c对CA199的影响大于血糖对其的影响。

本研究未发现血清CA199水平与胰岛素、C肽水平之间的相关性。2型糖尿病患者的血糖、胰岛素抵抗和β细胞功能与CA199水平的相关性研究国内外均有报道。何双涛等[14]选择2型糖尿病患者165例，分别以HbA1c 10.1%、FBG 8.31 mmol/L、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)2.7、胰岛功能指数(HOMA-islet) 22.1为界,分为高HbA1c组和低HbA1c组、高FBG组和低FBG组、胰岛素抵抗组和胰岛素敏感组、胰岛β细胞功能正常组和胰岛β细胞功能减退组，并配对比较各组CA199水平。结果显示，高HbA1c组CA199水平高于低HbA1c组(P<0.05)。Spearman相关研究显示，CA199与HbA1c、FBG呈正相关(r=0.33，0.219，P<0.05)，与胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能无相关性(P>0.05)；多元逐步回归分析显示，HbA1c是CA199的主要影响因素。该研究也只显示2型糖尿病患者CA199水平与血糖状态密切相关。 上述报道与本研究结果一致，但也有不同结果的研究。杨曦等人的研究表明，老年糖尿病组和中年糖尿病组中,CA199阳性组(血清CA199≥37.0 IU/mL为阳性)的FBG、2hPG、空腹胰岛素、餐后2h胰岛素和HOMA-IR均高于CA199阴性组(血清CA199<37.0 IU/mL为阴性),而胰岛素敏感指数低于 CA199阴性组,差异有统计学意义(P<0.05)。老年糖尿病CA199阳性组的FBG、空腹胰岛素、餐后2 h胰岛素、HbA1c高于中年糖尿病 CA199阳性组,差异有统计学意义(P<0.05)。相关分析显示,中年糖尿病组的血清CA199水平与FBG、2hPG、HbA1c、 HOMA-IR呈正相关(r=0.246，0.311，0.317，0.288，P均<0.05),与胰岛素敏感指数呈负相关(r=-0.219，P<0.05)。老年糖尿病组的血清CA199水平与FBG、2hPG、餐后2h胰岛素、HbA1c、HOMA-IR呈正相关(r=0.225，0.347，0.273，r=0.364，r=0.304，P<0.05), 与胰岛素敏感指数呈负相关(r=-0.232，P<0.05)，说明血清CA199升高与血糖代谢异常及胰岛素抵抗相关[15]。国外学者Esteghamati等[16]研究表明，FBG、2hPG、HbA1c和HOMA-IR与CA199相关，且独立于年龄、性别、体质量指数。

本研究发现，血清CA199≥30组的24 h尿微量白蛋白水平高于CA199<30 IU/mL组(P<0.05)，多因素回归分析显示24hMalb对血清CA199有影响。24hMalb的升高决定了糖尿病肾病的诊断及分期。刘秀焕等[11]研究表明糖尿病患者尿微量白蛋白>1.90 mg/dL组CA199水平显著高于糖尿病患者尿微量白蛋白<1.90 mg/dL组和健康对照组(P<0.05)；糖尿病患者血清CA199的水平与血清尿素氮水平呈显著正相关(r=0.324，P<0.05)。国外亦有研究表明，糖尿病肾病对CA199水平有显著的影响[17]。分析其原因可能是，糖尿病肾病的患者，与无糖尿病肾病的患者相比，其病程更长，高血糖状态、胰岛素抵抗、糖基化终末产物的增多、多元醇通路、己糖胺通路、蛋白激酶C通路的激活以及氧化应激、炎症反应更加明显，这些因素对于血清CA199水平的升高都可能发挥了潜在的作用。对于CA199升高的非肿瘤糖尿病患者，需要更好的血糖控制，并应进行糖尿病肾病的筛查。目前关于糖尿病肾病与CA199的相关性研究还较少，糖尿病肾病与糖尿病视网膜病变同属于糖尿病微血管并发症，国内已经有关于血清CA199与糖尿病视网膜病变的研究，该研究选择547例住院糖尿病患者，分为CA199正常组(385例)，和CA199升高组(162例)， 血清CA199升高组并发糖尿病视网膜病变的发生率明显高于CA199正常组(P<0.05)，Logistic回归分析结果显示，有视网膜病变的糖尿病患者，血清CA199升高的风险增加1.784倍[18]。故本研究结论还有待扩大样本量进一步证实。

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2015-03-14