肺癌伴血小板增多患者的临床病理特征及与预后的关系

周文杰，朱丽娜，鲁 露，吴 骏

(江苏省常州市第一人民医院,江苏 常州 213003)

肺癌伴血小板增多患者的临床病理特征及与预后的关系

周文杰，朱丽娜，鲁 露，吴 骏

(江苏省常州市第一人民医院,江苏 常州 213003)

目的分析肺癌伴血小板增多患者的临床病理特征及与预后的关系，为判断肺癌患者预后提供参考依据。方法以92例伴血小板增多肺癌患者为观察组，以105例血小板正常肺癌患者为对照组，分析2组临床病理特征及预后情况。结果2组TNM分期、淋巴结转移、远处转移、吸烟史比较差异均有统计学意义(P均<0.05),而病理分型、分化程度、肿瘤标记物阳性率、饮酒史比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组血小板压积、D-二聚体及纤维蛋白原升高率明显高于对照组(P均<0.05)，血小板平均体积、血小板分布宽度均明显低于对照组(P均<0.05)。2组凝血酶原时间、活化部分凝血酶原时间降低率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。观察组病死率明显高于对照组(P<0.05)，最短总生存期、最长总生存期、中位生存时间均明显短于对照组(P均<0.05)。Cox回归模型分析结果示，存在淋巴结转移、存在远处转移、血小板计数≥400×109L-1均为影响患者生存时间的危险因素(P均<0.05)，血小板计数≥400×109L-1的肺癌患者死亡风险是血小板计数正常患者的1.009倍。结论肺癌患者血小板增多与肿瘤的发生发展及转移有密切关系，是预后不良的重要参考指标。

肺癌；血小板增多；病理特征；预后

肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，其发病率、病死率均处于较高水平且依然呈上升趋势。该病早期症状不明显，65%以上患者确诊时病程已进入中晚期，即已出现局部或远处转移，严重影响患者生存质量[1]。因此，明确肺癌发生发展的内在机制，寻求可靠的预后预测指标，指导合理治疗非常重要。研究表明，癌症患者多有凝血功能异常，多表现为纤维蛋白降解产物及血小板增多，这使得恶性肿瘤患者机体往往处于高凝状态，称为血小板增多症[2]。已有研究证实，部分食管癌、胃癌、结直肠癌等实体肿瘤患者存在血小板增多情况，并认为血小板增多症与患者预后存在密切关联[3]。笔者对本院2009年3月—2012年3月收治的肺癌患者资料进行了分析，旨在探讨肺癌伴血小板增多患者的临床病理特征与预后关系，为肺癌治疗方案的研究及判断预后提供新的参考依据。现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 对上述时期本院收治的197例肺癌患者资料进行回顾性分析，患者均经影像学检查及病理组织学检查确诊为原发性肺癌，入组前未接受放化疗，病历资料及随访资料完整。排除入组前1个月内曾应用阿司匹林、肝素等影响血小板的药物者，合并先天性或其他原因引起的后天性血小板增多者，死亡与肿瘤进展无直接关联者。按照患者血小板水平进行分组，将治疗前血小板计数(Plt)≥400×109L-1的92例患者纳入观察组，男71例，女21例；年龄31～85(61.9±8.5)岁。Plt<400×109L-1的105例患者纳入对照组，男78例，女27例；年龄32～81(62.5±8.0)岁。2组患者性别、年龄比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 ①收集2组患者一般资料，包括病理分型、分化程度、TNM分期、淋巴结转移、远处转移、肿瘤标记物、吸烟史、饮酒史等情况。②收集2组入院后第1天所测血小板压积(PCT)、血小板平均体积(MPV)、血小板分布宽度(PDW)及D-二聚体(D-dimer)、纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)及活化部分凝血酶原时间(APTT)，统计各指标正常与异常例数。血小板指标使用Gen S全自动血液分析仪(美国Beckman Coulter有限公司)进行检测，凝血指标使用STA-R全自动血凝仪(法国Stago公司)进行检测。③记录2组最短总生存期(OS)、最长OS及中位生存时间并进行比较。④运用Cox回归模型，将上述存在统计学差异的指标进行回归分析，总结影响生存时间的相关因素。

1.3统计学方法 所有数据采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计数资料以例(%)表示，采用2检验;计量资料以s表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组一般资料比较 2组TNM分期、淋巴结转移、远处转移、吸烟史比较差异均有统计学意义(P均<0.05)，而病理分型、分化程度、肿瘤标记物阳性率以及饮酒史比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

2.22组血小板指标比较 观察组PCT明显高于对照组，MPV、PDW均明显低于对照组(P均<0.05)。见表2。

表1 2组一般资料比较 例(%)

组别nTNM分期Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期远处转移有无肿瘤标记物阳性阴性未查饮酒史有无观察组923(3.3)11(12.0)20(21.7)58(63.0)58(63.0)34(37.0)28(30.4)45(48.9)19(20.7)29(31.5)63(68.5)对照组10515(14.3)28(26.7)19(18.1)43(41.0)49(46.7)56(53.3)42(40.0)51(48.6)12(11.4)38(36.2)67(63.8)29.8316.8800.1940.538P<0.01<0.05>0.05>0.05

表2 2组血小板指标比较

2.32组凝血指标正常与异常情况比较 观察组D-dimer及FIB升高率均显著高于对照组(P均<0.05),2组PT、APTT降低率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

2.42组患者总生存期比较 观察组末次随访时死亡65例(70.7%)，其最短OS为5个月，最长OS为43个月，中位生存时间29个月。对照组末次随访时死亡62例(59.0%)，其最短OS为7个月，最长OS为48个月，中位生存时间33个月。2组病死率、最短OS、最长OS、中位生存时间比较差异均有统计学意义(P均<0.05)。

2.5影响患者生存时间的相关因素Cox回归模型分析结果示，存在淋巴结转移、存在远处转移、Plt≥400×109L-1均为影响患者生存时间的危险因素(P<0.05)，Plt≥400×109L-1的肺癌患者死亡风险是Plt正常患者的1.009倍。见表4。

3 讨 论

肺癌是临床常见的肿瘤之一，其发生发展机制尚无确切阐释，多数学者认为肺癌的转移机制与基因、肿瘤细胞生物学特性、细胞外基质、机体微环境、免疫状态及血小板因素均具有一定关联[4]。其中血小板可与肿瘤细胞自身释放的各类促凝物质相互作用，导致机体高凝状态发生，继而引发凝血纤溶紊乱，造成血栓及不良预后风险增加[5]。

表3 2组凝血指标正常与异常情况比较 例(%)

表4 影响肺癌患者生存时间相关因素的Cox回归模型分析

目前临床关于血小板增多的判断标准尚存在争议，多数报道将Plt≥(300～500)×109L-1定义为血小板增多[6]，定义的混乱往往导致实验结果出现偏差，可信度受到影响。鉴于肺癌患者均伴有不同程度的身体消耗、感染、贫血、炎性反应等，以Plt≥300×109L-1定义血小板增多可带来统计学假阳性，以Plt≥500×109L-1进行定义往往使得入组病例缺乏，从而失去统计学意义。故本研究将血小板增多的阳性阈值定义为≥400×109L-1。

血小板主要来源于骨髓中巨核细胞，正常人体血小板数量是相对恒定的，不受年龄、性别、体质量等指标影响[7]，临床中导致血小板上升的常见原因包括：①原发性增多，常见于真性红细胞增多症、慢性白血病等骨髓增殖性疾病。②继发性增多，如急性感染、急性溶血及恶性肿瘤等疾病均可导致血小板水平及功能发生改变。O’Flaherty等[8]报道，肺癌患者中血小板增多者占50%以上，且与TNM分期呈正相关。

本研究结果显示，观察组PCT及TNM分期明显高于对照组，MPV、PDW均明显低于对照组，表明肺癌患者在血小板数量异常的同时还伴有血小板形态及功能异常，且肺癌的发生发展能够促进血小板增多。其原因可能为：①肿瘤细胞可产生骨髓刺激物质，该物质与血小板生成素作用相似，可使多能干细胞激活，从而促进巨核细胞集落形成单位(CFU-Meg)形成巨核细胞集落，促进血小板增多。②伴随肿瘤的发生发展，血液中体液刺激因子浓度上升，使得促骨髓巨核细胞复制速度加快[9]。③肺癌患者体能的下降及机体慢性失血、营养不良状态可引发缺铁性血小板增多。④肿瘤细胞可促进血小板功能亢进，其聚集、黏附与释放功能的增强导致血小板大量消耗，引发机体代偿性血小板增多[10]。

D-dimer是FIB单体活化后再经纤溶酶水解所产生的特异性降解产物，D-dimer与FIB水平升高表明患者机体凝血及纤溶系统均处于激活状态[11]，机体高凝及纤溶亢进状态可导致正常细胞大量坏死、机体免疫力下降，这一过程亦伴随着大量促凝物质的释放，形成恶性循环，最终影响患者的预后及生存质量。本研究观察组D-dimer及FIB升高率均显著高于对照组，表明血小板增多与D-dimer、FIB、肿瘤细胞互相作用，共同影响着患者的血液凝固状态，与胡波等[12]研究结论一致。

在预后分析中发现，2组患者病死率、最短OS、最长OS、中位生存时间比较差异均有统计学意义；Cox回归模型分析结果示，Plt≥400×109L-1的肺癌患者死亡风险是血小板计数正常患者的1.009倍。可以认为，血小板增多是肺癌患者预后不良的重要因素，其与肺癌的发生发展、转移均存在一定关联，其影响机制包括：①血小板分子结构表面存在促凝因子，易与肿瘤细胞结合，帮助肿瘤细胞逃避机体免疫应答，增强其转移与侵袭能力[13]。②血小板增多、功能亢进导致脂蛋白大量分泌，引发机体炎性反应增强，高水平白细胞介素-6(IL-6)、IL-8可促进骨破坏，造成肺癌骨转移风险上升[14-16]。③血小板的促血管生成功能可保障肿瘤供血血管完整性，促进新生血管生成，维持并加速肿瘤的生长。④血小板与肿瘤细胞微环境直接接触，并通过旁分泌信号通路与肿瘤细胞间接接触，相互促进、相互调控，促进肿瘤的转移及生长[17]。此外，肿瘤细胞进入循环系统后，可诱发组织损伤，淋巴、单核细胞的活化以及凝血系统的激活[18]，故淋巴结转移、远处转移的发生与发展可进一步促进血小板水平的上升，故血小板增多不仅是患者预后较差的原因，也是预后较差的临床表现。

综上所述，肺癌患者肿瘤的进展与血小板增多是互相促进的，血小板增多往往伴随着血小板功能、形态异常，并预示患者预后不良，鉴于血小板检查方便、成本较低的优点，可将其作为额外的肿瘤标记物用于患者预后的判断。此外，对于伴血小板增多的肺癌患者，可适时行抗血小板治疗，有望抑制肿瘤的浸润及转移，在改善患者预后方面可能存在一定作用。

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Relationship between the clinical pathological features and prognosis of lung cancer with increased platelet count

ZHOU Wenjie, ZHU Lina, LU Lu, WU Jun

(The First People’s Hospital of Changzhou City, Changzhou 213003, Jiangsu, China)

Objective It is to observe the relationship between the pathological features and prognosis of lung cancer with thrombocytosis, and provide a reference for the prognosis judgment of the patients with lung cancer. Methods 92 patients with lung cancer and thrombocytosis were included in the observe group, while 105 cases patients with lung cancer were included in the control group, the difference of the pathological characteristics and prognosis influence of the both groups were analyzed. Results There were significant difference in TNM stage, lymph node metastasis, distant metastasis and smoking history between the two groups (allP<0.05), but was not significant difference in the pathological type, differentiation, tumor markers, alcohol history (allP>0.05). There were significant difference in platelet hematocrit, mean platelet volume, platelet distribution width, D-dimer, fibrinogen between the two groups (allP<0.05), but was no significant difference in prothrombin time and activated partial prothrombin time (allP>0.05). The Mortality of the observed group was markedly higher than that of the control group (P<0.05), the shortest overall survival, the longest overall survival and the median survival time of the study group were markedly shorter than those of the control group (allP<0.05). The results of Cox regression model analysis showed, lymph node metastasis, distant metastasis, Plt ≥ 400×109L-1were the risk factors for the survival time of patients (allP<0.05), the risk of death of the lung cancer patients with Plt ≥ 400×109L-1was 1.009 times to other patients with lung cancer. Conclusion The thrombocytosis of lung cancer patients had a closely relationship with the increasing of tumor staging, tumor progression and metastasis ability, it’s the important reference index for poor prognosis.

lung cancer; thrombocytosis; pathological features; prognosis

周文杰，男，硕士，副主任医师，研究方向为肿瘤化疗及免疫治疗。

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.36.009

R734.2

A

1008-8849(2015)36-4017-04

2015-06-20