亚临床甲状腺功能减退症与冠心病相关性研究进展

吴秀秀(综述)，王大新，何胜虎(审校)

(1.扬州大学医学院临床医学系，江苏 扬州 225009； 2.江苏省苏北人民医院心内科，江苏 扬州225001)



亚临床甲状腺功能减退症与冠心病相关性研究进展

吴秀秀1△(综述)，王大新2※，何胜虎2(审校)

(1.扬州大学医学院临床医学系，江苏 扬州 225009； 2.江苏省苏北人民医院心内科，江苏 扬州225001)

摘要：随着快节奏生活方式的转变、生活压力的增加，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)发病率日益增长，其对公众健康造成严重的威胁。冠心病的形成过程受多种因素影响，如血脂、血压、凝血功能等。近年来，许多研究显示，亚临床甲状腺功能减退症(亚临床甲减)与冠心病关系密切，亚临床甲减常伴有高脂血症、高凝状态、高同型半胱氨酸血症等，增加冠心病的发病率。通过早期检测甲状腺功能对异常甲状腺功能患者及早干预可一定程度上影响冠心病的发展。

关键词：亚临床甲状腺功能减退症；冠心病；相关性；危险因素

亚临床甲状腺功能减退症(亚临床甲减)是血清促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)增高，而血清游离三碘甲腺原氨酸(T3)和游离甲状腺素(thyroxine，T4)水平正常，同时需排除下列引起TSH增高的情况：临床甲状腺功能减退患者给予的左旋甲状腺素替代量不足、严重疾病恢复期患者TSH暂时性升高、破坏性甲状腺炎患者恢复期、未治疗的原发性肾上腺皮质功能不全及注射TSH的患者等[1]。亚临床甲减是一种常见的临床疾病，平均人群患病率为3%～7%，中老年人中亚临床甲减有更高的患病率，尤其在老年女性中多发，发病率甚至达到10%以上。心血管系统是甲状腺激素作用的主要靶器官之一，亚临床甲减可通过多种途径来增加心血管疾病的危险因素，一项大规模临床横断面研究显示，同吸烟、高脂血症、糖尿病等一样，在绝经期女性中亚临床甲减可以作为动脉硬化症和心肌梗死的独立危险因素之一[2]。现就亚临床甲减与冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)形成的可能机制及相关性研究进展做一综述。

1亚临床甲减与冠心病危险因素的相关性

1.1凝血功能亚临床甲减常伴凝血功能异常，Muller等[3]研究显示亚临床甲减患者的Ⅶ因子活性、Ⅶ因子活性/Ⅶ因子抗原显著提高，提示血循环中存在激活的Ⅶ因子，Ⅶ因子能促进损伤的血管内膜增生，并对血液高凝状态中起重要作用。亚临床甲减患者抗凝血系统中的抗凝血酶活性、蛋白C活性、游离蛋白S活性均显著降低，高度提示内皮细胞系统对抗凝和纤溶系统的调节能力降低。推测在甲状腺功能紊乱患者中，其甲状腺激素水平的异常可能直接或间接导致内皮细胞功能的紊乱，并引发止凝血各系统(特别是内皮、抗凝血和纤溶系统)出现显著的功能异常，使患者存在潜在风险[4]。总之，亚临床甲减通过影响止凝血功能、内皮细胞功能促进冠状动脉硬化进程。

1.2同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)近来研究发现，血清Hcy能在一定程度上反映血管损伤，血清Hcy可以通过促进氧自由基和过氧化氢的生成，进而引起血管内皮的损伤，使动脉平滑肌细胞大量增生，同时激活了血小板的黏附、聚集，最终导致患者动脉硬化甚至形成栓塞。同时大量流行病学、临床及实验研究结果也表明，高Hcy血症是心血管疾病的重要的独立危险因素。大量的动物实验研究也发现，高水平的血清Hcy能使小鼠动脉平滑肌细胞中的DNA合成增加，并通过诱导静止期的平滑肌细胞进入细胞周期，使平滑肌细胞增生加速，从而加速动脉粥样硬化的进程[5-6]。

甲状腺功能减退可引起四氢叶酸还原酶活力降低，故转化的5-甲基四氢叶酸减少，即作为血清Hcy再甲基化成蛋氨酸的甲基供体减少，因此，甲状腺功能减退时血清Hcy不能及时地完成向蛋氨酸的转化，血清Hcy水平升高。研究显示，血清TSH与Hcy水平呈现对数关系[7]，通过较少的TSH变化便能引起较明显的血清Hcy变化。并且血清Hcy水平与甲状腺功能呈负相关[8]。临床上亚临床甲减的患者有较高的心脑血管病发生率，分析与甲状腺功能减退相关的高血清Hcy水平及高脂蛋白a水平的高脂血症有关，整个过程有可逆性，进一步证实可通过左旋T4的替代治疗获得明显的改善[9]。故推测甲状腺功能减低包括亚临床甲减时血清Hcy升高与甲状腺功能减退患者冠心病有密切的关系。应用合理措施对亚临床甲减患者进行早期干预治疗，使其血清Hcy水平恢复到正常，可能减轻动脉粥样硬化的形成和发展[10]。亚临床甲减患者应及早测定血清Hcy水平，及早干预应能在一定程度上延缓亚临床甲减患者冠心病的进展。

1.3血压高血压对血管壁的压力明显增加，较大的冲击力使动脉内膜过度拉伸致动脉内膜损伤，并引起一系列炎症反应，最终使内膜纤维增生导致动脉粥样硬化形成，加快冠心病的进程。

亚临床甲状腺功能异常对血压的影响目前尚未达成一致的意见，但大多数研究报道认为亚临床甲减可引起血压升高。Asvold等[11]对30 000余健康人的研究发现，随着TSH在正常范围内(0.5～3.5 mU/L)升高，收缩压及舒张压均呈线性升高，且高血压发病率与TSH水平呈正比；Ferreira等[12]对亚临床甲减患者进行了24 h的动态血压监测，结果发现血清TSH水平越高，其舒张压平均值越高。且这种不论在白天还是在睡眠状态下都存在。此研究提示高血清TSH水平可能是引起亚临床甲减患者舒张压升高的一个原因。一项亚临床甲减与高血压相关性的横断面调查结果显示，亚临床甲减患者高血压发病率显著升高(P<0.05)，这种相关性在女性更明显。在校正性别、年龄、吸烟及体质指数后，亚临床甲减与高血压的相关性仍然存在[13]。

2亚临床甲减对冠心病发病机制的影响

2.1对血脂的影响脂质浸润学说是冠心病公认的重要发病机制，血脂代谢异常是冠状动脉硬化最重要危险因素，三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、极低密度脂蛋白胆固醇升高及高密度脂蛋白胆固醇降低都被认为是危险因素，一般在临床实践中，总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇最受关注。研究表明，亚临床甲减可以增加冠心病的发病率和病死率，其具体机制尚未完全清楚，推测与血脂代谢有一定关系[14]。近年来研究显示，亚临床甲减的患者具有更高水平的血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及更低的高密度脂蛋白胆固醇，且血脂浓度与血清TSH水平呈正相关，与血清游离T4水平呈负相关[15]。

同时Canaris和Manowitz[16]研究证实血脂水平随血清TSH水平升高而升高，在女性患者中血清TSH每升高1 mU/L，其血清总胆固醇将相应的上升0.09 mmol/L，而男性患者的血清总胆固醇随之升高0.16 mmol/L。也有研究表明，TSH升高为血脂异常的危险因素，而且独立于胰岛素抵抗[17]。其可能机制为在T4诱导下，使位于肝细胞表面的低密度脂蛋白受体中的信使RNA水平增多，从而生成更多的低密度脂蛋白受体，其活性有所增加。故推测亚临床甲减患者因其低密度脂蛋白受体数量和活性均减低，影响了低密度脂蛋白胆固醇的摄取，进而影响低密度脂蛋白胆固醇的降解和清除。也有研究证实血清TSH可以通过增加肝脏3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶表达，增加胆固醇合成[18]。另外，甲状腺功能减退时脂蛋白酯酶活性减低也可能为血清中三酰甘油升高的原因之一[19]。

2.2对血管内皮功能的影响近年来“内皮损伤反应学说”是被多数学者公认的冠心病发病机制，各种危险因素最终导致动脉内膜的损伤，动脉粥样硬化的形成是动脉对内膜损伤做出的炎症纤维增生性反应的结果。

Dagre等[20]应用静脉密闭张力测定仪来检测参试者前臂血流对充血的反应，结果发现，亚临床甲减患者微血管的内皮功能受损，而且随着其血清TSH水平的升高，反射性充血时间越来越短。故考虑血管内皮功能受损是动脉粥样硬化危险因素之一，这种血管内皮功能受损是亚临床甲减影响心血管疾病和死亡危险的一种可能机制。周飞华等[21]研究表明，内皮细胞数目在亚临床甲减组较甲状腺功能正常组显著减少。

Taddei等[22]通过分析亚临床甲减患者与甲状腺功能正常者的血管内皮细胞功能差别，发现内皮依赖性的血管舒张功能在亚临床甲减患者中存在显著障碍，且与血清TSH水平呈负相关。有研究分析行冠状动脉造影术患者的冠状动脉内皮功能，发现其血清TSH水平越高，该患者冠状动脉内粥样斑块数量越多[23]。陈永刚等[24]应用E-Tracking技术对38例亚甲减患者颈动脉血管内皮功能进行评价，观察其血管有无内皮功能的改变，发现亚甲减患者动脉弹性下降，硬化程度增高，动脉顺应性降低。其对内皮功能的影响经过左旋T4替代治疗后，内皮功能紊乱得以明显改善，TSH水平与内皮依赖的血管舒张功能呈负相关，提示亚临床甲减患者对动脉内膜损伤作用在甲状腺功能得到改善后明显降低。常规查甲状腺功能可以早期发现并给予相关干预，可早期预防动脉内膜损伤并延缓动脉粥样硬化斑块的进程。

2.3对炎症的影响动脉粥样硬化患者血浆或组织中持续存在炎症反应。慢性潜在的炎症或感染可诱导多种细胞因子产生黏附分子的表达，成为刺激动脉粥样硬化炎症反应的始动因子。C反应蛋白是应用最广泛的敏感炎症标志物。研究表明，血C反应蛋白水平升高即使为正常范围内的轻度升高，也会引起心血管病患者发生梗死或猝死的危险性显著增加[25]。涂燕平等[26]研究发现，亚临床甲减组患者的C反应蛋白水平较健康对照组明显升高，证实亚临床甲减患者体内有持续的炎症反应存在，并通促进血管内皮脂质沉着，影响冠状血管动脉硬化的病理生理进程。

3结语

亚临床甲减主要的不良后果是发展为临床甲减，亚临床甲减可以通过多种途径，例如血脂异常、凝血功能紊乱、血管内皮功能损伤、促进炎症反应等来影响和促进冠心病的进程，是冠心病的危险因子之一。临床医师在冠心病患者基础评估过程中，应重视潜在的亚临床甲减因素，及时发现并干预可能有助于冠心病的预防和治疗。

参考文献

[1]Owen PJ,Lazarus JH.Subclinical hypothyroidism:the case for treatment[J].Trends Endocrinol Metab,2003,14(6):257-261．

[2]Hak AE,Pols HA,Visser TJ,etal.Subclinical hypothytoidism is an independent risk factor for athersclerosis and myocardial infarction in elderly women:the Rotterdam Study[J].Ann Intern Med,2000,132(4):270-278.

[3]Muller B,Taskiris DA,Roth CB,etal.Haemostatic Profile in hypothyroidism as potential risk factor for vascular or thrombotic dis-ease[J].Eur J Clin Invest,2001,31(2):131-137.

[4]门剑龙,高硕.甲状腺功能紊乱患者止凝血功能异常的研究[J].中华检验医学杂志,2010,33(4):309-314.

[5]Pan F,Tian J,Zhang Y,etal.Three genetic polymorphisms of homocysteine-meta bolizing enzymes and risk of coronary heart disease:appraisal of a recent meta-analysis[J].DNA Cell Biol,2012,31(2):135-138.

[6]Sun Y,Chien KL,Hsu HC,etal.Use of serum homocysteine to predict stroke,coronary heart disease and death in ethnic chinese.12-year prospective cohort study[J].Circ J,2009,73(8):1423-1430.

[7]McDermott MT,Ridgway EC.Subclinical hypothyroidism is mild thyroid failure and should be treated[J].J Clin Endocrinol Matab,2001,86(10):4585-4590.

[8]潘大富,章丽娟,任跃忠.甲亢与甲减患者血清同型半胱氨酸水平和MTHFR基因多态性研究[J].中华内分泌代谢杂志,2004,20(2):124-126.

[9]Karakurum Goksel B,Karatas M,Nebioglu A,etal.Subclinical hypothyroidism,hyperhomocysteinemia and dyslipidemia:investigating links with ischemic stroke in Turkish patients[J].Neurol Res,2007,29(8):871-876.

[10]柏松,时艺珊.亚临床甲减对同型半胱氨酸的影响[J].中国误诊学杂志,2010,10(15):3575.

[11]Asvold BO,Bjφro T,Nilsen TI,etal.Association between blood pressure and serum thyroid-stimulating hormone concentration within the reference range:a population-based study[J].J Clin Endocrinol Metab,2007,92(3):841-845.

[12]Ferreira MM,Teixeira Pde F,Mansur VA,etal.Ambulatory blood pressure monitoring in normotensive patients with subclinical hypothyroidim[J].Arq Bras Cardiol,2010,94(6):806-812.

[13]Liu D,Jiang F,Shan Z,etal.A cross-sectional survey of relationship between serum TSH level and blood pressure[J].J Hum Hypertens,2010,24(2):134-138.

[14]Takamura N,Hayashida N,Maeda T.Risk of coronary heart disease and mortality for adults with subclinical hypothyroidism[J].JAMA,2010,304(22):2481-2482.

[15]Danese MD,Ladenson PW,Meinert CL,etal.Clinical review 115:effect of thyroxine therapy on serum lipoproteins in patients with mild thyroid failure:a quantitative review of the literature[J].J Clin Endocrinol Metab,2000,85(9):2993-3001.

[16]Canaris GJ,Manowitz NR.The Colorado thyoid disease prevalence study[J].Arch Intern Med,2000,160(4):526-534.

[17]王蓓蓓,姜凤伟,单忠艳,等.血清TSH水平与血脂异常的相关性研究[J].中华内分泌代谢杂志,2011,27(6):467-470．

[18]田利民,高聆,赵家军.TSH在胆固醇合成中的作用[J].中华内分泌代谢杂志,2012,28(3):175-177.

[19]冯雨,刘超.甲状腺功能异常对血脂代谢的影响[J].医学综述,2007,13(16):1237-1239.

[20]Dagre AG,Lekakis JP,Protogerou AD,etal.Abnormal endothelial function in female patients with hypothyroidism and borderline thyroid function[J].Int J Cardiol,2007,114(3):332-338.

[21]周飞华,周润锁,孙涛,等.老年SH患者甲状腺激素水平与冠心病相关性探讨[J].放射免疫学杂志,2007,20(3):206-207.

[22]Taddei S,Caraccio N,Virdis A,etal.Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism:beneficial effect of levothyroxine therapy[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(8):3731-3737.

[23]Auer J,Berent R,Weber T,etal.Thyroid function is associated with presence and severity of coronary atherosclerosis[J].Clin Cardiol,2003,26(12):569-573.

[24]陈永刚,陈江华,林巧端,等.血管回声追踪技术评价亚临床甲状腺功能减退患者颈动脉血管内皮功能[J].中华超声影像学杂志,2012,21(4):305-307.

[25]涂燕平,雷梦觉,吴小和,等.亚临床甲减与高血压患者C反应蛋白及尿微量白蛋白之间关系的研究[J].中国心血管病研究,2010,8(12):909-911.

[26]涂燕平,雷梦觉,吴小和,等.亚临床甲状腺功能减退对冠状动脉粥样硬化心脏病患者C反应蛋白及尿微量蛋白的影响[J].中国医药,2011,6(3):262-263.

Research Progress on Correlation between Subclinical Hypothyroidism and Coronary Heart DiseaseWUXiu-xiu1,WANGDa-xin2,HESheng-hu2.(DepartmentofClinicalMedicine,CollegeofMedicine,YangzhouUniversity，Yangzhou225009,China； 2.DepartmentofCardiology,NorthernJiangsuPeople′sHospital,Yangzhou225001,China)

Abstract:The incidence of coronary heart disease (CHD) has been increasing along with the changes of fast-paced lifestyle and increasing life stress.It has become a serious threat to public healthy.The formation of CHD is affected by many factors,such as cholesterol,blood pressure,blood coagulation,et al.In recent years,many studies have shown that subclinical hypothyroidism and CHD are closely related.Subclinical hypothyroidism is usually accompanied by hyperlipidemia,hypercoagulable state,high homocysteine,etc,which increases the incidence of CHD.Early detection of the thyroid function and early intervention to the patients with abnormal thyroid functions can affect the progression of CHD to some extent.Here is to make a review of the possible mechanism of subclinical hypothyroidism and the formation of CHD.

Key words:Subclinical hypothyroidism; Coronary heart disease; Correlation; Risk factors

收稿日期：2014-07-21修回日期：2014-11-19编辑：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.036

中图分类号：R544.1

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2398-03