降钙素原指导慢性阻塞性肺疾病急性加重抗生素治疗的研究进展

高　巍(综述),霍建民(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科,哈尔滨 150001)



降钙素原指导慢性阻塞性肺疾病急性加重抗生素治疗的研究进展

高巍△(综述),霍建民※(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸内科,哈尔滨 150001)

摘要：急性加重是慢性阻塞性肺疾病(COPD)进展过程中的自然现象，而且在全球范围内的发病率和病死率居高不下。生物标志物(如降钙素原)的检测已经成为诊断及指导COPD抗生素治疗的一种重要工具。然而，关于降钙素原指导COPD治疗的潜在作用仍在临床研究阶段。该文将通过目前国内外现有的证据证明降钙素原可以用于指导COPD的抗生素治疗。

关键词:慢性阻塞性肺疾病急性加重；降钙素原；抗生素；生物标志物

Biomarker

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种因有害颗粒或气体等引起的进行性气流受限为特征的常见多发病,与持续存在的慢性气道炎症直接相关。预计2030年COPD将位居世界死亡病因的第3位，每年将有900万人死于COPD，将严重影响患者的生活质量及劳动能力，给个人及社会造成沉重的经济负担[1]。因此，COPD的预防和COPD急性加重(acute exacerbation of COPD,AECOPD)的治疗刻不容缓。AECOPD的定义也不是标准化的，而是多种多样的。除了传统的肺功能指标(如第一秒用力呼气量)外，也可根据呼吸道症状和生物标志物等客观参数定义AECOPD， 这样可以简单、有效地确定AECOPD的诊断，并且评估其急性加重的程度。最近几年，降钙素原已经成为诊断AECOPD的一种有安全、准确的生物标志物[1-2]。

降钙素原是无激素活性的降钙素前肽物质。降钙素原的概念是在1993年第一次由Assiscot等[3]介绍。降钙素原常常作为严重感染早期的标记，现已经作为诊断和监测细菌炎性疾病感染的一个参数，并且被广泛地作为一个急性的参数来鉴别诊断细菌性和非细菌性感染和炎症。在2001年，国际脓毒症定义会议提议将降钙素原作为诊断脓毒血症的一种新型生物标志物[4]。近年来，越来越多的证据支持降钙素原的水平在严重细菌感染(如全身炎症反应综合征、脓毒血症和急性呼吸窘迫综合征等)时升高，从而提高了诊断的准确性。Schuetz 等[5]收集大量文献提出降钙素原是因内毒素和细胞因子(如白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等)刺激产生的，并且与细菌感染的范围和严重程度密切相关。然而，关于降钙素原指导COPD治疗的潜在作用仍在临床研究阶段。现对降钙素原的生物学特性、与其他生物标志物对比及其指导抗生素治疗COPD的研究进展予以综述。

1降钙素原的生物学特性

1.1降钙素原的来源Assiscot等[3]发现降钙素原最初表达于人体的肝脏中。随着研究的深入，作者证实降钙素原可以在实质细胞中表达。Rammaert等[6]进一步证实降钙素原在健康人的血浆中通常是无法检测到的，然而在系统性炎症、真菌或严重的细菌感染时，大多数组织和器官迅速产生降钙素原[7]。因此,实质细胞是感染时降钙素原的主要来源。

1.2生化特征降钙素主要是由甲状腺C细胞产生的。在正常情况下，降钙素基因位于第11号染色体上，可以调节降钙素。在微生物感染时，诱导的降钙素基因表达普遍升高,并在机体所有组织和不同类型的细胞中持续释放，内毒素和细胞因子释放细菌细胞合成降钙素，产生大量的激素前体(降钙素原)。尽管降钙素原是降钙素前体，但两者的生物活性显著不同。降钙素原是由116个氨基酸组成的，其中包括21个氨基酸C端，33个不成熟的氨基酸和57个氨基酸N端。降钙素原和降钙素具有一个相同的32个氨基酸的序列(60～91位)。

通常情况下，降钙素原在健康人的血浆中无法检测到，发生感染时它的水平迅速增加，而降钙素没有相应的变化。降钙素原在内毒素等细胞因子诱导下，2～3 h开始增加，4 h血浆中可检测到，6～8 h体内水平快速升高，12～48 h到达峰值，2～3 d后恢复正常，然而在健康人的血浆48 h内快速下降。曾有研究者提出降钙素原水平升高与病毒感染没有明显相关性，而与细菌感染及其严重程度密切相关，表明降钙素原可以用来监督并指导治疗[8-11]。

1.3生理机制Assiscot等[3]前瞻性地评估了79例儿童(从新生儿至12岁)血浆中降钙素原的价值。在19例严重细菌感染患者的血浆中检测出高水平的降钙素原(6～53 μg/L)。相反，在21例没有感染迹象儿童的血浆中检测出低水平的降钙素原(<0.1 μg/L)。同时，作者发现病毒感染的患者降钙素原水平没有明显升高。随后，Rammaert等[6]设计了一项随机、对照的试验，结果显示降钙素原>0.24 μg/L的患者比降钙素原≤0.24 μg/L的患者有更高的病死率。

Moyer[12]形容降钙素原是识别严重细菌感染的“冠军”指标。与革兰阴性细菌感染的患者相比，降钙素原水平在革兰阳性细菌和真菌感染患者的血浆中显著降低。此外，在发生重大创伤疾病、严重烧伤、外科手术甚至各种形式的癌症时降钙素原的水平也会快速地升高。即便如此，降钙素原可以帮助医师适当地缩小治疗方案。

经过反复试验证明，降钙素原普遍地对于严重细菌感染有很高的特异度(90%～98%)。Limper等[13]证实传统的生物标志物(C反应蛋白、白细胞、红细胞沉降率)没有足够的敏感性和特异性来指导治疗方案。到目前为止，降钙素原已经成为指导治疗过程中最重要的临床标志物，特别是在严重细菌感染和系统性炎症疾病。现如今，降钙素原已经成为全世界各种医院的炎性标志物，它可以帮助医师更早地判定感染的发生并评估系统性炎症的严重程度。

Lee[7]推荐通过一个规定的算法应用抗生素，分别从“强烈推荐”“推荐”到“不鼓励”“强烈反对”。通过多个独立小组的随机对照试验、前瞻性研究和重复验证证实这种算法是可行并且安全的。当降钙素原<0.1 μg/L时，细菌感染可能性很小，可暂时不应用抗生素，考虑重复测试降钙素原；降钙素原在0.1～0.25 μg/L时，细菌感染可能性小，在不同情况下应考虑应用抗生素；降钙素原在0.25～0.5 μg/L时，细菌感染可能性大，应规律应用抗生素，并重复测试降钙素原；降钙素原>0.5 μg/L时，应规律应用抗生素，并根据临床症状调整抗生素的种类和剂量。

2降钙素原在COPD中的研究进展

Rothberg等[14]系统地回顾了COPD患者抗生素治疗状况，发现住院前2 d未给予抗生素治疗的患者有更高的住院病死率和治疗失败率，而且更可能需要机械通气。另外，作者又提出降钙素原可以作为评估COPD严重程度及其预后的标志。

Daubin等[15]对32例COPD患者血浆中降钙素原水平进行了初步研究，结果显示有3例(9%)的降钙素原<0.1 μg/L，有7例(22%)降钙素原在0.1～0.25 μg/L，有22例(69%)降钙素原>0.25 μg/L。大约10%(3/32，降钙素原<0.1 μg/L)的患者几乎检测不到细菌感染，相反超过50%的患者(4/7，降钙素原>0.1 μg/L)细菌感染的概率较高。这个试验数据表明以降钙素原>0.1 μg/L 为截断值更有指导意义。

Montero等[16]设计了一个评估感染多重耐药铜绿假单胞菌的COPD患者预后的试验，结果显示继发多重耐药铜绿假单胞菌感染的COPD患者病死率增加。该试验证实多重耐药铜绿假单胞菌感染不仅降低了患者的生存率，而且也严重地威胁公共卫生健康，因此发现一个准确且敏感的生物标志物(如降钙素原)是至关重要的，同时可以有效地降低抗生素使用时间。

Pazarli等[17]设计了一项随机对照试验比较COPD稳定期及急性加重期降钙素原的水平，试验中共纳入118例COPD患者，其中包括68例(58%)急性加重期患者(病例组)和50例(42%)稳定期患者(对照组)。结果显示病例组降钙素原的平均水平[(0.19±0.02) μg/L]明显高于对照组，且病例组患者接受治疗后降钙素原水平明显下降。

此外，Rammaert等[6]也证实降钙素原>0.24 μg/L(19/52，36%)比降钙素原≤0.24 μg/L(11/64，17%)的COPD患者有更高的病死率，作者总结后认为降钙素原可以独立预测COPD急性加重导致的病死率。

Falsey等[18]将240例COPD患者纳入试验，COPD组只有17%的患者降钙素原≥0.25 μg/L，将0.25 μg/L作为截断值，细菌和病毒感染的特异度为96%，灵敏度为31%，但是不能区分是病毒或细菌感染。随后Stolz等[19]证实降钙素原≥0.25 μg/L对细菌感染有更高的特异度(97.7%)，并且需要抗生素治疗。

谢岚等[20]设计试验研究降钙素原对COPD抗生素治疗的指导作用。试验中96例COPD患者被随机分为降钙素原指导治疗组(n=48，降钙素原组)，和经验治疗组(n=48，对照组)。降钙素原组分别在抗生素治疗前及治疗后第5、7、10日检测降钙素原水平，降钙素原组根据降钙素原水平使用抗生素(降钙素原≥0.25 μg/L使用抗生素，降钙素原<0.25 μg/L停用抗生素)，对照组根据临床症状及医师的经验使用抗生素。主要观察两组抗生素使用率和抗生素使用时间，其次观察两组临床有效率、住院时间、有创机械通气率、病死率和医疗费用等。结果显示，降钙素原组比对照组抗生素使用率降低(77.08% 比95.83%)。降钙素原组抗生素疗程大多在7～10 d，而对照组大多在10 d甚至更多。两组的临床有效率、住院病死率和有创机械通气率的差异无统计学意义，而降钙素原组的抗生素使用率、抗生素使用时间、住院时间和医疗费用均低于对照组。得出结论，降钙素原指导COPD抗生素使用可以减少抗生素暴露，缩短住院时间，降低医疗费用。

Stolz等[21]的试验中发现，降钙素原指导COPD抗生素使用降低了44%的抗生素处方率。Christ-Crain等[22]和Schuetz等[23]也证实降钙素原指导COPD抗生素组比对照组的处方率明显降低(87%比38%，70%比49%)。最近的文献报道，降钙素原指导COPD抗生素使用缩短住院时间(降钙素原指导COPD抗生素组平均2.5 d，标准临床治疗组平均5.1 d)[24]。这些数据和文献证明降钙素原在COPD急性加重时扮演着重要的角色，它可以安全、有效地指导抗生素使用。

3降钙素原与其他生物标志物的比较

Stolz等[19]比较COPD急性加重(病例组)时炎症标志物的变化。病例组降钙素原水平(0.19±0.02)μg/L、白细胞(9.4±0.43)×109/L、中性粒细胞(69.9±1.22)×109/L、C反应蛋白(44.7±5.92) mg/L和红细胞沉降率(28.4±2.65) mm/1 h 明显高于对照组。随后Corradi等[25]也发现降钙素原和C反应蛋白可以提高COPD的诊断率，并有效地评估预后情况。这些数据说明这些炎症标志物在COPD中发挥重要作用。

Bafadhel等[26]发现降钙素原和C反应蛋白在区分急性呼吸道疾病方面比临床严重程度评分和中性粒细胞计数更可靠，而且C反应蛋白能更有效地评估COPD的治疗及预后。Daniels等[27]和Lacoma等[28]也观察到C反应蛋白对细菌感染更敏感。此外，低水平的降钙素原不建议使用抗生素。由此可知，降钙素原指导COPD抗生素使用可以有效、安全地减少抗生素暴露。

Foushee等[8]收集大量文献总结出继发细菌感染时降钙素原水平会显著增加，根据降钙素原增加的程度可以区分是细菌感染或其他发病机制引起的炎症，而且降钙素原在决定是否抗生素治疗中起到至关重要的作用。曾有研究者观察降钙素原和C反应蛋白预测细菌感染的效果，发现降钙素原有更高的特异度和灵敏度，以1.5 μg/L 为截断值时，降钙素原的灵敏度为54%，而以0.5 μg/L为截断值时，降钙素原有更高的特异度(>90%)。当降钙素原和C反应蛋白同时作为细菌感染的标志物时，其特异度为93%，灵敏度为50%。

通过各种研究表明，降钙素原在预测细菌感染时有更多的优点(如指导抗生素使用)。大多数炎症标志物会受到糖皮质激素或非甾体消炎药的影响，但是降钙素原几乎不受影响。此外，C反应蛋白和其他生物标志物在某些并发症(如系统性红斑狼疮、炎症性肠病、痛风和斯蒂尔病)可能会升高，而降钙素原在这些情况下不受影响。最后分析得出结论，降钙素原可以更有效地指导COPD抗生素使用，C反应蛋白能更准确地评估COPD的预后[29]。

4降钙素原的局限性

每次降钙素原测量都可能出现假阳性或假阴性的结果；不同病原体可能会导致降钙素原水平上调；一些局部细菌感染可能不会使降钙素原水平发生明显变化；抗生素预处理可能会对降钙素原水平产生一定的影响。此外，某些特殊情况(如自身免疫疾病、严重创伤后、某些并发症、心源性休克和无细菌感染的系统性炎症等)降钙素原可能被检测到。到目前为止，虽然有足够的证据支持降钙素原指导抗生素降级治疗，但指导抗生素升级治疗仍不确定[5,7,10]。

5小结

近年来关于COPD急性加重及其全身影响的研究显著增加，降钙素原作为诊断及评估病情严重程度的重要指标已被广泛应用，目前有大量临床试验评估降钙素原指导COPD患者抗生素治疗的临床效果和安全性。尽管降钙素原可以作为指导COPD患者抗生素治疗的标志物，但需要克服它的局限性。现在仍需要进一步的研究来证实降钙素原指导COPD患者抗生素治疗的特异性和敏感性。

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Effect of Procalcitonin-Guided Treatment on Antibiotic Use and Outcome in Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary DiseaseGAOWei，HUOJian-min.(DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150001,China)

Abstract：Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (AECOPD) is a natural event in the course of COPD and is a leading cause of associated morbidity and mortality worldwide.Testing for biomarkers marker,such as procalcitonin(PCT) has emerged as an important tool for the diagnosis and guided antibiotic therapy of patients with COPD.However,questions remain regarding the potential role of PCT to guide therapy in patients with COPD.Here we address the underlying assumptions and the existing evidence supporting a PCT guided approach to antibiotic therapy of COPD in and out of China.

Key words：Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease； Procalcitonin； Antibiotic；

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-16编辑：楼立理

基金项目：黑龙江省自然科学基金(H201350)；哈尔滨市科技攻关项目(2008AA3BS098)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.008

中图分类号:R56

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2324-04