亲环素A与慢性心力衰竭关系的研究进展

周丽平(综述)，吴士礼，包宗明(审校)

(蚌埠医学院第一附属医院心内科，安徽 蚌埠 233000)



临床医学

亲环素A与慢性心力衰竭关系的研究进展

周丽平△(综述)，吴士礼，包宗明※(审校)

(蚌埠医学院第一附属医院心内科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：在全球范围内，心力衰竭仍然是一个常见的、致残的、致死性的疾病。随着人口老龄化的增加和早期患高血压、缺血性心肌病等心血管疾病人口的存活，心力衰竭负担逐渐加重，与此同时心力衰竭的早期诊治如在无症状综合征期改善血流动力学的研究报道也不断增多。最新研究表明，亲环素A通过CD147分子、血管紧张素Ⅱ等在心血管重构中发挥重要作用，其有可能成为心力衰竭研究的新靶点。

关键词：慢性心力衰竭；亲环素A；CD147分子；血管紧张素Ⅱ

慢性心力衰竭是大多数心血管疾病的最终归宿，它反映心脏大小、形态及功能变化的最终阶段,仅在心力衰竭发生或加重时纠正或改善血流动力学状态并不能阻止心脏结构及功能的恶化，心力衰竭的早期诊治仍任重而道远。随着对亲环素A认识的加深，人们逐渐发现它与心血管疾病之间有密切联系。研究发现亲环素A通过介导免疫抑制、调节细胞增殖、影响脂质代谢、触发炎症反应，参与心血管系统损伤与修复，改变血流动力学，使心脏功能恶化[1]。早期检测心力衰竭患者血清亲环素A水平、干扰其作用环节有望成为心力衰竭的早期诊治的新靶点。现对亲环素A与慢性心力衰竭关系的研究进展予以综述。

1亲环素A的生物学特性

亲环素A在生物界广泛存在，是亲环素家族成员之一，其结构高度保守，最初被发现是作为环孢素A的细胞受体。亲环素A是一种多功能蛋白，在许多炎性疾病及免疫相关疾病中表达上调，如病毒感染、肿瘤、心肌病、动脉粥样硬化、动脉瘤等[1]。亲环素A激活后主要参与4个生物学反应及过程。①调节细胞增殖：亲环素A具有肽基脯氨酰顺反异构酶活性，参与含脯氨酸蛋白质活性空间结构的形成，维持蛋白质多聚体的构象，通过促进蛋白质的合成和功能的发挥，为细胞增殖提供物质保证，在心血管系统通过调节平滑肌增殖参与心血管的重构。②介导免疫抑制：亲环素A作为分子伴侣与环孢素A结合，可阻断促分裂原活化蛋白激酶信号转导通路，调控钙调磷酸酶活性，激活磷脂酰肌醇-3-羟激酶/丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶[2]、Janus激酶/信号转导因子和转录活化因子信号途径，参与T细胞增殖活化及凋亡，在免疫缺陷疾病中发挥免疫抑制作用，在心血管疾病中抑制心肌细胞凋亡。③影响脂质代谢：亲环素A是胆固醇运输细胞质膜微囊和胞内载体复合物的组成部分，参与维持细胞内外胆固醇的平衡，与动脉粥样硬化关系密切。④触发炎症反应：在炎症反应中亲环素A主要与配体CD147分子结合，激活细胞外信号调节激酶1/2反应，活化核因子κB通路，趋化损伤因子致炎症部位，刺激单核巨噬细胞等表达基质金属蛋白酶类调节蛋白水解活性，为炎性细胞迁移、内皮细胞黏附创造条件[3]。

2亲环素A在心力衰竭发生、发展中的作用

众所周知，心力衰竭与心肌细胞数量、结构及功能改变密切相关，研究发现在心血管系统中凋亡细胞和正常细胞均可表达亲环素A[4]，亲环素A在心功能演变中有可能扮演重要角色。早期亲环素A被发现在肿瘤的生长过程中通过抑制细胞色素C阻碍肿瘤细胞生长，其作为细胞发挥正常功能的一种保护性因子而被熟知。近来人们发现在心血管系统中亲环素A发挥类似细胞中的炎性细胞因子和血管相关的细胞因子作用，抑制心肌细胞凋亡，刺激血管平滑肌增殖，促使内皮细胞黏附，加速炎性细胞趋化，从而参与心血管重构，这些病理生理行为构成了基础心脏病发生、发展以致发生心力衰竭的关键环节[5]。最新研究表明，亲环素A主要通过调节心肌细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞的变化参与心力衰竭的发生、发展，可作为心力衰竭预后的独立预测因子[6]。

2.1亲环素A/CD147参与基础心脏病的心血管重构亲环素A参与基础心脏病，如扩张型心肌病、冠状动脉粥样硬化性心脏病等原发病的心血管系统重构，这一作用主要通过与其配体CD147(即胞外基质金属蛋白酶诱导剂)结合，在血管平滑肌细胞中调节Ⅰ类膜型基质金属蛋白酶及基质金属蛋白酶9为主的基质金属蛋白酶生物活性，在内皮细胞中调控血管内皮细胞生长因子功能，在单核-巨噬细胞中调节巨噬细胞集落刺激因子发挥作用[7]。有研究发现，亲环素A与白细胞浸润密切相关，而持续性心肌炎症是扩张型心肌病发生、发展的重要促使因素，心内膜心肌活检结果也证实了亲环素A在炎性心肌病中高度表达，可以预测亲环素A与扩张型心肌病的病理进展及临床预后有关[8-10]。基质金属蛋白酶是心脏重构过程中细胞外基质变化的主要因素，其作用主要涉及炎症反应、组织纤维化中细胞外基质的再生，而在损伤心肌的修复中，亲环素A与配体CD147相互作用，通过调节基质金属蛋白酶9为主的基质金属蛋白酶活性参与炎性细胞渗出及细胞外基质机化[11]。在小鼠心肌梗死模型中，特异阻止亲环素A/CD147的炎性细胞趋化活性，炎症反应大幅下降，心肌梗死面积缩小，心肌细胞可保持一定的收缩功能[12]。在另一项心肌梗死动物模型中特异抑制Ⅰ类膜型基质金属蛋白酶活性可阻断心肌梗死后的心肌重构[13]。上述研究均得出同一个结论，即亲环素A与配体CD147的相互作用参与破坏动脉粥样硬化斑块的稳定性，在动脉粥样斑块形成过程中，血清CD147、基质金属蛋白酶9表达水平上调，促使动脉粥样斑块不稳定性增加，加入外源性亲环素A可加速粥样斑块破裂，相反特异抑制亲环素A与配体CD147相互作用途径可降低斑块的易变性。亲环素A与配体CD147相互作用，通过刺激血管平滑肌细胞迁移、增殖，进而促进血管内膜增厚，引起血管重构。Satoh等[14]发现，亲环素A表达增加与新生内膜形成的时间平行，且增加内膜区域的同时也增加中膜厚度，提示亲环素A与血管损伤性疾病的发病机制有关。另有研究证实，通过阻断亲环素A可发挥类似环孢素A的抗血管生成作用[15]。亲环素A的炎性细胞趋化活性、生物血管活性使其在心血管疾病的血流动力学改变中可能发挥作用，但其与脑钠肽在改善血流动力学方面的相互作用尚无明确报道。

2.2亲环素A协同血管紧张素Ⅱ等促进心力衰竭的发展亲环素A参与心肌细胞、血管平滑肌细胞、血管内皮细胞等的氧化应激损伤[16]，在高血压、高血脂、高血糖、吸烟等高氧化应激状态的患者，通过抑制亲环素A下调活性氧类水平，可降低心血管系统的氧化损伤程度。已经有研究发现，亲环素A相关蛋白在细菌生长中调节氧化应激过程中抗氧化剂的平衡，在人体氧化应激损伤中亲环素A可能发挥相似作用[17]。亲环素A可协同血管紧张素Ⅱ扩大氧化损伤效应，而血管紧张素Ⅱ诱导细胞功能失调的一个重要机制是促进活性氧类的产生[18]，活性氧类的存在可降低血管内皮舒张因子一氧化氮的活性，使内皮依赖性舒张功能障碍，可致外周血管舒缩功能和冠状动脉灌注受损，亲环素A不仅可以通过上调活性氧类水平影响血管内皮细胞收缩舒张功能，还可通过影响一氧化氮合酶活性参与调控此过程[19]。活性氧类和一氧化氮蓄积均对心肌有直接毒性作用，而受损后修复增殖的细胞并无正常细胞的全部功能活性[20-21]，如与收缩功能相关蛋白功能下降等。在一定程度上，活性氧类可刺激受损细胞表达亲环素A分子增多，进一步扩大氧化损伤效应，从而形成一个恶性循环[22]。亲环素A与血管紧张素Ⅱ的协同作用还表现为在心肌上增加心肌细胞收缩蛋白的同时也增加胚胎时期一些标志物的表达，使心肌对三磷酸腺苷的利用障碍，而三磷酸腺苷缺乏和(或)活性降低时易出现细胞内钙离子浓度升高甚至钙超载，使心脏舒张功能延缓，严重时可导致心力衰竭。研究发现，亲环素A还可通过增强细胞内钙离子运动及细胞外基质的黏附能力等介导钙离子转运，从而参与钙超载，当钙离子浓度在短期内急剧升高时，钙调磷酸酶可使转录因子活化T细胞核因子与锌指转录因子4结合，并通过一定的信号级联反应最终引起心力衰竭，亲环素A也可通过调控钙调磷酸酶活性参与钙超载甚至心力衰竭[14]。亲环素A与血管紧张素Ⅱ的协同作用在心脏成纤维细胞中刺激胶原纤维生成增加，促使间质纤维化[23]。新的数据表明，心肌细胞、心脏成纤维细胞及免疫细胞通讯在心脏结构病理进展、心脏功能恶化中发挥重要作用，亲环素A作为一种细胞内功能蛋白及细胞外分泌蛋白广泛存在于心血管内环境中，亲环素A是否还可通过影响细胞间通讯参与细胞功能失调及内环境平衡紊乱还不明确[24]。

3展望

亲环素A作为一种炎性细胞因子和血管相关因子主要通过影响冠状动脉粥样硬化性心脏病等基础心脏病的急性氧化损伤和慢性心血管重构而促使心脏功能衰竭及其病理进展，这为今后发展心力衰竭早期诊断手段、评估心力衰竭预后等提供了良好的理论基础。但是亲环素A的表达水平与心功能分级的相关程度尚不明确，亲环素A与血管紧张素Ⅱ等神经体液细胞因子构成心力衰竭发生、发展的复杂信号通路还有待进一步试验研究来发现证实。

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Research Progress in the Relationship between Cyclophilin A and Chronic Heart FailureZHOULi-ping,WUShi-li,BAOZong-ming.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000,China)

Abstract:Heart failure is still a common,disabling and deadly disease all over the world.With the increase of aged population and the survival of population with early cardiovascular disease such as hypertension,ischemic cardiomyopathy,the burden of heart failure is being heavier.The studies of active prevention and treatment of heart failure like improving hemodynamics in patients without symptoms are also increasing at the same time.The latest reports show that Cyclophilin A through CD147molecules,angiotensin Ⅱ plays an important role in the cardiovascular remodeling.Cyclophilin A is likely to become a new target in the study of heart failure.

Key words:Chronic heart failure; Cyclophilin A; CD147molecules; Angiotensin Ⅱ

收稿日期:2014-07-09修回日期：2014-11-19编辑：伊姗

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.031

中图分类号：R541.6

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2385-03