磷酸肌酸在围生期的应用

吕丽贤，张陈彦，安雪丽，张铭娜(综述)，张立新(审校)

(石家庄市第一医院产科，石家庄 050011)



磷酸肌酸在围生期的应用

吕丽贤※，张陈彦，安雪丽，张铭娜(综述)，张立新(审校)

(石家庄市第一医院产科，石家庄 050011)

摘要：磷酸肌酸广泛应用于各科临床,而且新的药理作用不断被发现。近年来磷酸肌酸在围生期的应用研究发现，磷酸肌酸在孕期可改善胎儿宫内缺氧状态，在胎儿生长发育中保护神经系统，补充外源性的磷酸肌酸可使心力衰竭孕妇心肌收缩力增加，从而改善其心脏功能。另外，磷酸肌酸可有效预防新生儿出生后低血糖、治疗发生窒息新生儿的心肌损伤，提示磷酸肌酸对维护母婴健康方面有重要的临床作用，在产科有广阔的应用前景，同时也为临床合理用药提供了依据。

关键词：磷酸肌酸；围生期；胎儿窘迫；胎儿神经系统；妊娠合并心力衰竭

磷酸肌酸是人体内自有的活性物质,是细胞质和线粒体肌酸激酶的底物，是参与细胞能量代谢的重要物质之一，是人体重要的能量供应源,为ATP补充能量,在机体能量不足的情况下迅速供能，维持内环境稳定。研究证明，有关磷酸肌酸或其利用率的减少会引起一系列病理生理变化[1]。磷酸肌酸作为一种能量制剂，能通过增加细胞中磷酸肌酸水平和ATP再合成的速率提高肌酸激酶/磷酸肌酸系统的功能。因磷酸肌酸对心、脑的损伤均有保护作用，所以被广泛应用于临床，而且新的药理作用不断被发现。现主要探讨磷酸肌酸在围生期(即指从妊娠满28周至产后1周)的临床用途,也为临床合理用药提供依据。

1药理作用

磷酸肌酸是人体内源性的活性物质,在肝脏、胰腺、肾等脏器内由精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸合成，是高能磷酸基的暂时贮存形式[1]。磷酸肌酸不仅是细胞内ATP的缓冲物质，还在能量传输中发挥重要作用，即将线粒体内生产的高能磷酸盐转移至细胞质需要能量利用的部位[2]。外源性磷酸肌酸是一种安全的补充营养的能量制剂，研究表明，磷酸肌酸对心、脑的损伤均有保护作用，被广泛应用于临床[3]。磷酸肌酸是细胞质和线粒体肌酸激酶的底物。一旦磷酸肌酸被运送到细胞中，磷酸肌酸通过肌酸激酶催化很快供给ADP以磷酸基，从而维持ATP的高水平。肌酸激酶/磷酸肌酸系统维持正常生理功能具有重要作用，包括维持细胞内ATP和酸碱平衡，缺血后蛋白质的合成，恢复脑血管扩张，抗氧化作用，脂质膜稳定[4]。在多数病理状态下，磷酸肌酸对靶细胞的能量损伤具有明显的疗效[1]。有调查研究提示，短期和长期使用磷酸肌酸钠进行治疗均无潜在毒性,磷酸肌酸钠无致畸作用[5]。

2围生期的临床用途

2.1磷酸肌酸在孕期中的作用及其对胎儿窘迫的影响磷酸肌酸是细胞质和线粒体肌酸激酶的底物。补充磷酸肌酸能通过增加细胞中磷酸肌酸水平和ATP再合成的速率提高肌酸激酶/磷酸肌酸系统的功能。Ireland等[6]研究发现，通过增加棘鼠母体磷酸肌酸的含量能增加胎儿胎盘、胎儿心、脑、肝、肾等器官的磷酸肌酸水平，维持胎儿内环境的稳定,使胎儿对缺氧的耐受力增加，提高胎儿在生产过程中急性缺氧时的生存率，改善出生后因出生时缺氧对生长发育造成的不良影响。孕期饮食中补充磷酸肌酸，磷酸肌酸除积聚在胎盘和胎儿的大脑、心、肝和肾脏等部位外，隔膜中也会增加。短时间内补充肌酸可防止缺氧诱导肌肉纤维萎缩，其有可能增加生长因子(如胰岛素样生长因子1等)的信号转导抑制肌肉萎缩相关基因的表达。在急性缺氧期间，为膈肌提供额外能源，减少活性氧类的积累减弱蛋白酶活动，防止缺氧诱导的膈肌收缩功能障碍[7]。其应用于围生期胎儿宫内缺氧的作用机制可能是：磷酸肌酸首先通过主动运输方式积聚在胎盘，然后以易化扩散顺浓度差进入胎儿循环[4]。磷酸肌酸可通过血脑屏障，在一定程度上补偿由于脑部缺氧或葡萄糖的减少造成的磷酸肌酸缺乏,提高组织对缺血和缺氧损伤的抵抗力,降低新生儿缺血缺氧性脑病的发生率。磷酸肌酸不仅降低了脂质过氧化及改善脑灌注，对谷氨酸和γ氨基丁酸A型受体也具有重要调节作用,增强苯二氮艹卓类与γ氨基丁酸A型受体的结合，抑制谷氨酸兴奋毒性的影响，这可保护早产儿和足月胎儿出生时缺氧对大脑的影响[4]，从而提高胎儿在分娩过程中发生急性缺氧时的生存能力[6]。

2.2磷酸肌酸对胎儿神经系统的影响研究表明，磷酸肌酸与大脑组织学破坏及神经元蛋白的损伤具有密切关系[8]。大脑中酪蛋白激酶/聚合酶链反应系统是合成ATP的快速通道，其使磷酸肌酸和肌酸通过底物水平磷酸化来平衡腺嘌呤核苷酸。在胚胎发育的第14日，胚胎中枢神经系统已建立肌酸激酶/磷酸肌酸酪蛋白激酶/聚合酶链反应系统，积极参与改善能量状态[9]。Ducray等[10]应用磷酸肌酸体外培养的胎儿脊髓组织研究发现，磷酸肌酸在胎儿中枢神经系统的发育中起重要作用。细胞质中高肌酸水平通过抑制细胞凋亡保护神经系统。此外，肌酸具有直接的抗氧化作用，这可能是在治疗肌萎缩性侧索硬化症中的重要作用。Wilken等[9]对孕鼠补充磷酸肌酸发现，外源性磷酸肌酸在缺氧和ATP耗竭的情况下对脑干神经具有保护作用。外源性磷酸肌酸产生对神经中毒性损伤多巴胺能神经元具有显著的神经保护作用[11]。外源性磷酸肌酸可进入缺氧细胞并参与高能磷苷水平的维持，在一定程度上补偿由于脑部缺氧或葡萄糖减少造成的ATP缺乏，提高脑组织对缺氧损伤的抵抗力[12]。磷酸肌酸亦可能通过诱导线粒体的脂质过氧化及对细胞凋亡的作用，保护围生期脑缺氧神经[13]。

2.3磷酸肌酸钠治疗妊娠合并心力衰竭妊娠合并心脏病属于产科的危急重症,常在妊娠期、孕晚期和产褥期发生心力衰竭而导致流产、早产、母婴死亡。心力衰竭患者心肌磷酸肌酸/磷酸腺苷比值低于正常人,且与心力衰竭程度呈正比。因此，改善心肌能量代谢障碍是解决心力衰竭发病机制的最根本问题，其作用机制可能是：通过外源性磷酸肌酸的增加而提高组织器官功能，使心肌收缩力迅速恢复，同时为Ca2+泵与Na，K-ATP泵供能，并使细胞内Ca2+顺利进入血浆，纠正心力衰竭，使心脏功能得到改善，同时，胎儿缺血缺氧状态也得到相应的改善。俄洛吉[14]研究磷酸肌酸钠辅助治疗妊娠合并心力衰竭的结果提示，治疗后左心室收缩末内径、左心室舒张末内径、左心室射血分数等心功能有明显改善，且安全可靠。杜孟旭和荀红军[15]应用外源性磷酸肌酸对妊娠合并心力衰竭的临床疗效研究发现,孕妇及胎儿心率、孕妇心功能改善,超声心动图动态观察左心室射血分数均有明显改善。

2.4磷酸肌酸对新生儿血糖血气的影响细胞缺氧时，无氧酵解增加，酸性代谢产物增加，造成细胞内乳酸堆积，细胞能量代谢发生障碍，此时ATP的产生依赖于糖原提供能量[16]，缺血缺氧性损伤后补充肌酸，血糖水平明显升高[17]。徐康清等[18]应用静脉注射小剂量磷酸肌酸钠后在腰硬联合麻醉下行剖宫产，术后监测新生儿血糖，发现磷酸肌酸能有效地预防新生儿低血糖，稳定细胞内环境，保持宫内胎儿血气正常。其可能的机制主要是通过外源性磷酸肌酸激活磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶的活性，使细胞内ATP和磷酸肌酸的浓度增高，促进 K+内流，有利于增强缺血、缺氧状态下细胞的能量代谢和葡萄糖的利用[19]。

2.5磷酸肌酸在治疗新生儿心肌损害方面的作用新生儿窒息后的心肌损害是常见的并发症，在心肌损伤中，细胞的存活和收缩功能的恢复能力与细胞内高能磷酸化合物的数量之间存在紧密关系。磷酸肌酸是细胞内的一种自然的高能磷酸化合物，作为能量储存物质能迅速提供大量能量[20-22]。故直接增加心肌能量贮备保持细胞内高能磷酸化合物的水平，保护心脏代谢是治疗缺血性心肌病的重要策略[16]。其通过增加磷酸肌酸可对机体能源贮备的释放起缓冲作用，有效缩短缺血时间，增加心肌糖原水平，以及改善心脏能源储备上能量的组合效果[16]。故外源性磷酸肌酸可为心肌细胞的提供能量，减轻缺血/再灌注相关损伤[23]。其还可减少缺氧心肌生产溶血磷酸甘油酯，保护心肌细胞膜对缺血性损伤、减少心律失常的频率、增加缺血心肌恢复后的收缩功能[24]，尽快改善窒息后心肌损害新生儿的临床症状，并使心肌酶谱尽快恢复正常，它对于改善心肌能量代谢、促进心肌缺氧、缺血损伤的恢复、保护心脏功能具有积极的作用[25]。目前研究结果提示,磷酸肌酸应用于新生儿缺血缺氧性脑病、新生儿窒息等导致的新生儿心肌损伤都具有一定的临床价值[20-22，25]。

3小结

磷酸肌酸可保护心脑等重要器官损伤，如在妊娠、缺氧、炎症、氧化应激等常见事件导致的重要器官系统损伤的防护作用中起重要作用，尤其是早产儿出生时造成的缺氧缺血性脑损伤以及新生儿窒息后的心肌损害方面尤为重要。故在围生期补充磷酸肌酸对维护母婴安全方面有重要的临床作用，在产科有广阔的应用前景。

参考文献

[1]Strumia E,Pelliccia F,D′Ambrosio G.Francesco pelliccia creatine phosphate:pharmacological and clinical perspectives[J].Adv Ther,2012,29(2):99-123.

[2]Brosnan JT,Brosnan ME.Creatine:endogenous metabolite,dietary,and therapeutic supplement[J].Annu Rev Nutr,2007,27:241-261.

[3]Wallimann T,Tokarska-Schlattner M,Schlattner U.The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine[J].Amino Acids，2011，40(5):1271-1296.

[4]Dickinson H,Ellery S,Ireland Z,etal.Creatine supplementation during pregnancy:summary of experimental studies suggesting a treatment to improve fetal and neonatal morbidity and reduce mortality in high-risk human pregnancy[J].BMC Pregnancy Childbirth,2014,14:150.

[5]Bizzarini E,De Angelis L.Is the use of oral creatine supplementation safe [J].Sports Med Phys Fitness，2004,44(4):411-416.

[6]Ireland Z,Dickinson H,Snow R,etal.Maternal creatine:does it reach the fetus and improve survival after an acute hypoxic episode in the spiny mouse (Acomys cahirinus) [J].Am J Obstet Gynecol，2008,198(4):431.e1-6.

[7]Cannata DJ,Ireland Z,Dickinson H,etal.Maternal creatine supplementation from mid-pregnancy protects the diaphragm of the newborn spiny mouse from intrapartum hypoxia-induced damage[J].Pediatr Res，2010,68(5):393-398.

[8]Vannucci RC,Towfighi J,Vannucci SJ.Secondary energy failure after cerebral hypoxia-ischemia in the immature rat[J].J Cereb Blood Flow Metab，2004，24(10):1090-1097.

[9]Wilken B,Ramirez JM,Probst I,etal.Anoxic ATP depletion in neonatal mice brainstem is prevented by creatine supplementation[J].Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed，2000,82(3):F224-227.

[10]Ducray AD,Qualls R,Schlattner U,etal.Creatine promotes the GABAergic phenotype in human fetal spinal cord cultures[J].Brain Res，2007,1137(1):50-57.

[11]Andres RH,Huber AW,Schlattner U,etal.Effects of creatine treatment on the survival of dopaminergic neurons in cultured fetal ventral mesencephalic tissue [J].Neuroscience，2005,133(3):701-713.

[12]Ducray AD,Schl ppi JA,Qualls R,etal.Creatine treatment promotes differentiation of GABA-ergic neuronal precursors in cultured fetal rat spinal cord [J].Neurosci Res，2007,85(9):1863-1875.

[13]Ireland Z,Castillo-Melendez M,Dickinson H,etal.A maternal diet supplemented with creatine from mid-pregnancy protects the newborn spiny mouse brain from birth hypoxia[J].Neuroscience，2011,194:372-379.

[14]俄洛吉.磷酸肌酸钠治疗妊娠合并心衰的临床观察[J].山东医药，2011,51(36):57-58.

[15]杜孟旭,荀红军.磷酸肌酸钠治疗妊娠合并心力衰竭的临床观察[J].中国医药指南，2011,9(19):253-254.

[16]Lygate CA,Bohl S,ten Hove M,etal.Moderate elevation of intracellular creatine by targeting the creatine transporter protects mice from acute myocardial infarction[J].Cardiovasc Res，2012,96(3):466-475.

[17]Iqbal S,Nazir N,Gillani Q,etal.Effect of creatine monohydrate supplementation on various hematological and serum biochemical parameters of male albino mice following neonatal hypoxia-ischemia encephalopathy[J].Scientific World Journal,2013,2013:286075.

[18]徐康清，张辉,陈坚伟,等.静注小剂量磷酸肌酸钠对剖宫产胎儿血糖及血气的影响[J]．中山大学学报：医学科学版，2008，29(4S):63-64.

[19]山丹,杨慧霞,韩小妹，等．妊娠合并糖代谢异常孕妇产程中血糖监测的前瞻性研究[J].中华妇产科杂志，2003，38(11)：673-675.

[20]王霞.磷酸肌酸钠治疗新生儿窒息后心肌损害43例疗效观察[J].中国医药指南,2013,11(3):96-97.

[21]洪艳,姜赤秋.磷酸肌酸钠治疗新生儿窒息后心肌损害临床观察[J].医学理论与实践,2012,25(6):639-640.

[22]郑瑜.磷酸肌酸钠治疗窒息新生儿心肌损害的临床观察[J].中国临床医生,2013，41(1):42-43.

[23]Guo-han C,Jian-hua G,Xuan H,etal.Role of creatine phosphate as a myoprotective agent during coronary artery bypass graft in elderly patients[J].Coron Artery Dis，2013,24(1):48-53.

[24]Guzun R,Timohhina N,Tepp K,etal.Systems bioenergetics of creatine kinase networks:physiological roles of creatine and phosphocreatine in regulation of cardiac cell function[J].Amino Acids，2011,40(5):1333-1348.

[25]缪珀，孙斌，冯星.磷酸肌酸钠治疗新生儿窒息后心肌损伤的meta分析[J].中国当代儿科杂志，2012，14(3)：172-176.

Application of Creatine Phosphate in Perinatal PeriodLVLi-xian，ZHANGChen-yan，ANXue-li，ZHANGMing-na，ZHANGLi-xin.(DepartmentofObstetrics,ShijiazhuangNO.1Hospital,Shijiazhuang050011,China)

Abstract:Creatine phosphate is widely applied in clinical,and the new pharmacological activities have been found:creatine can improve fetal hypoxia during pregnancy，and protect the nervous system on fetal growth and development.The heart failure of pregnant women supplementation creatine during pregnancy can cause increased myocardial contraction force to improve the heart function.In addition,creatine can effectively prevent the occurrence of hypoglycemia,treat myocardial damage following neonatal asphyxia,which suggests creatine phosphate has an important clinical role in maintaining the maternal and infant health,and has broad application prospects in obstetrics,providing the basis for rational clinical drug use as well.

Key words:Phosphocreatine; Perinatal; Fetal distress; Nervous system of fetal; Pregnancy complicated with heart failure

收稿日期：2014-09-15修回日期：2014-12-23编辑：伊姗

基金项目：石家庄市科技计划指导项目(141462453)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.009

中图分类号：R99

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2327-03