肥胖结合炎症反应预测心脑血管疾病的研究进展

刘　星，吴红梅，杜焕民，张　卿(综述)，牛凯军,※(审校)

(1.天津医科大学营养流行病学研究所 公共卫生学院，天津 300070； 2.天津医科大学总医院健康管理中心，天津 300070)



肥胖结合炎症反应预测心脑血管疾病的研究进展

刘星1△，吴红梅1，杜焕民1，张卿2(综述)，牛凯军1,2※(审校)

(1.天津医科大学营养流行病学研究所 公共卫生学院，天津 300070； 2.天津医科大学总医院健康管理中心，天津 300070)

摘要：肥胖的流行在世界范围内已经成为一个重要的全球性公共健康问题。一些研究发现很多肥胖的个体处于健康状态，并没有出现相关疾病。肥胖，特别是内脏肥胖，可产生体内慢性低度炎症反应状态，炎症反应状态伴随着体内多种炎性因子水平的变化,从而直接作用于相应的靶部位最终引起心脑血管疾病。因此，结合肥胖和炎症反应的指标共同对心脑血管疾病进行预测会更加精确。但是，这个观点尚存在争议。该文通过阐述单独用肥胖预测心血管疾病的局限性，以及结合炎症反应和肥胖指标预测的优势来证明肥胖结合炎症反应指标是预测心脑血管疾病强有力的指标。

关键词：心脑血管疾病；肥胖；炎症反应

肥胖可以促进心脑血管疾病的进展，增加心脑血管疾病的发生率和病死率[1]。人们期待通过肥胖的相关指标来筛查以及预防心脑血管疾病[1]。但Karelis等[2]的研究表明，在一般人群中大约有20%的人虽然肥胖但是代谢健康，18%的人虽然体质量正常却有不同程度的代谢异常。国家胆固醇教育规划成人治疗小组Ⅲ指出促炎症反应状态是代谢综合征的一个重要特点，越来越多的证据表明，炎症反应作为一个潜在的机制与脂肪组织异常蓄积以及心脑血管疾病都有密切的联系[3]。一些研究表明，在代谢健康的肥胖个体中炎症反应状态处于正常水平[4]。只有结合肥胖和炎症反应指标才能更为准确地筛查出心脑血管疾病的高危患者。现就肥胖预测心脑血管疾病的研究进展予以综述。

1肥胖指标预测心血管疾病的不足

有很多研究已经证明代谢健康肥胖个体的存在[5]。肥胖个体为什么能逃脱疾病的危险？首先要清楚肥胖引起代谢紊乱的原因：主要是由于不健康的脂肪组织引起的[6]。不健康的脂肪组织有以下三方面的特点。①中心性肥胖。对于肥胖者来说，肥胖身材分为梨型肥胖和苹果型肥胖。而苹果型肥胖即是中心性肥胖。中心性肥胖患者最显著的特点就是腹部脂肪储存过多。1984年就有学者提出，腹部脂肪的多少与代谢综合征密切相关[7]。之后又有学者研究发现，腹部脂肪的异常蓄积会降低体内胰岛素增敏脂肪因子和脂联素的水平[8]。而内脏白脂肪的蓄积是葡萄糖不耐受的独立危险因素，与体质指数和皮下脂肪的储存量没有关系[9]。相对于皮下脂肪，内脏脂肪的储存位置十分有限，脂质只能分布到肝、心脏、骨骼肌等非常不利的位置，称为异位脂肪沉积，从而促进新陈代谢的紊乱。②脂肪细胞应激和纤维化。所有个体无论肥胖或者瘦弱，从出生开始就已经决定了其体内的脂肪细胞数量，所以脂肪细胞只能增大，不能增生[10]。脂肪细胞被细胞外基质独立的支撑包裹，特别是胶原蛋白。重塑的细胞外基质和胶原蛋白在特定的周期中分解沉积对于脂肪细胞和脂肪组织的增大是必不可少的[11]。然而，在肥胖状态下，胶原蛋白等细胞外基质成分(即纤维化)过多，沉积失调，最终制约了脂肪细胞膨胀，从而促进脂肪细胞应激，炎症反应或者压力激酶活化最终导致全身代谢功能障碍[12-14]。③慢性炎症反应。肥胖患者体内多伴有慢性低度炎症反应状态。一方面肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)α水平也随之升高引起胰岛素抵抗[15]；另一方面C反应蛋白可以直接作用于动脉斑块引起心脑血管疾病[16]，导致代谢相关疾病。同时有研究发现，中心性肥胖之所以更容易引起代谢紊乱，是因为炎症反应在里面也起着不可缺失的重要作用[17]。上文中阐述了脂肪细胞应激和纤维化与炎症反应密切相关。总之，炎症反应贯穿于整个肥胖引起代谢紊乱的过程中，促进不健康脂肪组织的形成和发展。

考虑到有很多肥胖的个体并没有出现代谢紊乱等一系列的代谢综合征和心脑血管疾病等，研究者们提出了“代谢健康型肥胖”定义。比较常用的代谢健康型肥胖的定义为：代谢综合征的指标<3个，并且体质指数≥30 kg/m2[18-19]。这些代谢健康型的肥胖个体更趋于健康，患心脑血管疾病的风险也更低[19-20]。

肥胖会增加心脑血管疾病的患病风险，特别是越胖的人会有更高的罹患心脑血管疾病的风险[21]。但是，不能确定肥胖和心脑血管疾病之间确定的效应关系。从而不能肯定个体肥胖到多大程度会患心脑血管疾病。另外，肥胖多长时间会罹患心脑血管疾病也尚无定论。所以，它不是一个好的直观的预测指标。

2肥胖结合炎症反应预测的优势

近十余年来，随着人们对于脂肪组织认识的加深，人们了解到脂肪细胞的功能不仅仅是储存三酰甘油，很多研究表明脂肪细胞同时扮演着内分泌器官的功能。1993年Hotamisligil等[22]首次提出脂肪细胞能够分泌促炎性因子TNF-α引起胰岛素抵抗，加速脂肪组织的扩张。在肥胖状态下，脂肪细胞特别是内脏脂肪细胞可以产生多种炎性因子，如白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)和TNF-α以及趋化因子[如单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)]，而脂联素(抗炎症反应因子)的分泌降低，从而引起全身性炎症反应水平增加[23]。这些细胞因子和趋化因子又能促进胰岛素抵抗，2型糖尿病以及其他代谢相关的疾病[24]。脂肪细胞特别是内脏脂肪细胞在体内的逐渐累积促进许多炎性因子(如TNF-α、IL-6 等)以及细胞趋化因子(MCP-1等)的分泌增加。反过来，MCP-1通过CC类趋化因子受体2，诱导血液中的单核细胞进入脂肪组织[25]，此外肥大化脂肪细胞分泌大量饱和脂肪酸能刺激吞噬细胞表面Toll样受体4，从而促进吞噬细胞的活性化，而活性化的吞噬细胞可以分泌TNF-α，TNF-α反过来刺激脂肪细胞表面的TNF受体，激活K基因结合核因子κB和丝裂原活化蛋白激酶信号通路，核因子κB信号通路可以脂肪细胞分泌大量的炎性分子，而丝裂原活化蛋白激酶信号通路可以促进饱和脂肪酸的大量分泌[26]。这样在肥大化脂肪组织内部形成脂肪细胞与免疫细胞的交互作用状态(局部慢性炎症反应的恶性循环状态)，促进炎症反应的不断增幅和长期化。另外一方面，牙周炎、吸烟、慢性肠炎、感染也都能引起机体炎症反应状态。最新研究成果证实，牙周炎[27]、吸烟[28]等看似对身体健康无大碍的慢性炎症反应，会诱发心血管疾病，是引起脑卒中以及心肌梗死的高危因素。其主要机制就是机体处于持续炎症反应状态时，聚集到动脉内膜的单核细胞分化形成巨噬细胞，吞噬氧化型脂蛋白形成载脂泡沫细胞；这时C反应蛋白作为一个重要的物质与中性粒细胞一起浸润斑块并且释放活性氧，进一步氧化脂蛋白，最终促进动脉粥样化生长[29]。另一方面，免疫系统自身也会出现调控失常，一旦机体的免疫活动出现抑制异常或者亢进状态(Foxp3+CD4+调节性T细胞的功能异常以及吞噬细胞M1/M2的比例异常)，机体自身的免疫平衡被打破，形成持续存在的慢性炎症反应状态[30-33]。

由于人们逐渐意识到炎症反应在心脑血管疾病的发病过程中所起到的作用，研究者也尝试用炎性因子，特别是C反应蛋白，来作为心脑血管疾病的筛查工具。研究表明，体内高敏C反应蛋白越高，无论肥胖与否，都有更高的心脑血管疾病事件的发生率[16]。

最新研究提示，在不肥胖的人群中如果炎症反应水平高，仍然会有更大的患心脑血管疾病的风险[16，34]，更加说明了炎症反应的重要性。该领域属于探索阶段，需要进一步的研究，阐明炎症反应作用的分子机制，并制订相应的慢性炎症反应指标的标准用来预测心脑血管疾病事件。同时也需要不断努力，针对炎症反应，寻求预防心脑血管疾病的新思路。还会后续开发降低慢性炎症反应的物质。

3结论

肥胖之所以引起代谢紊乱，是由多个原因作用的结果。仅仅凭借肥胖就去判断个体将会增加心脑血管疾病的风险是不妥不恰当的。而炎症反应状态不仅在肥胖诱发心脑血管疾病的过程中起关键的作用，同时炎症反应伴随着自身增幅状态的存在以及其他促炎状态的存在，会显著作用于脂肪组织和心脑血管系统。因此，炎症反应作为与所有原因都密切相关的一种作用，同时考虑肥胖以及炎症反应指标才能更加精确地预测心脑血管疾病的发生。

另外，虽然肥胖的个体比不肥胖个体有更高的病死率[35]。但依然不能确定肥胖与心脑血管疾病之间必然的关系。人们日益发现慢性炎症反应在心脑血管疾病事件中所起到的作用[36-37]。体内存在慢性炎症反应状态时，相关的炎性因子一方面可以直接作用于动脉斑块引起心脑血管疾病，另一方面在肥胖引起心脑血管疾病的过程中也起到了核心的作用。炎症反应作为预测心脑血管疾病的指标，将给该研究领域提供一个崭新的方向。天津医科大学营养流行病学研究所正在建立10万人的大型队列研究去探讨慢性炎症反应与健康关联[38-39]，期待能明确炎性指标的正常水平，并且为预防心脑血管疾病开发出新型抗慢性炎症反应策略。

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Review of the Predictive Value of Combined Obesity and Inflammation on Cardiovascular DiseasesLIUXing1,WUHong-mei1,DUHuan-min1,ZHANGQing2,NIUKai-jun1,2(1．NutritionalEpidemiologyInstituteandSchoolofPublicHealth,TianjinMedicalUniversity,Tianjin300070,China； 2．HealthManagementCenter,TianjinMedicalUniversityGeneralHospital,Tianjin300070,China)

Abstract：The prevalence of obesity has become a worldwide public health problem.In recent years,some studies have suggested that many obese individuals are in a healthy state without any related diseases.Individuals with obesity,visceral obesity in particular,have a low-grade but chronic inflammatory state.An unfavorable inflammatory state accompanied by changes of inflammatory cytokines in the body acting directly on the target organ can result in cardiovascular disease.So，taking the combination of obesity and the inflammation index together into consideration will be a more accurate approach to cardiovascular disease prevention.This view is still in dispute,therefore here elaborates on both the limitations of using obesity alone,and the advantages of combining inflammation markers to predict cardiovascular disease,seeking to prove that combining the obesity index with inflammation markers is a strong predictor of cardiovascular disease.

Key words:Cardiovascular diseases; Obesity; Inflammation

收稿日期：2014-10-27修回日期：2015-01-30编辑:薛惠文

基金项目：天津市科技支撑计划重点项目(11ZCGYSY05700; 12ZCZDSY20400，13ZCZDSY20200)；天津医科大学科学基金 (2010KY28)；天津市滨海新区大港区域农业(社会发展)科技项目(2013-02-04，2013-02-06)；中国营养学会营养科研基金——帝斯曼专项科研基金(2014-071)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.005

文献标识码：中图类分号：R151A

文章编号：1006-2084(2015)13-2316-03