产前应激对子代行为及神经生化的影响及机制研究进展

朱德豪,魏　盛(综述),薛　玲(审校)

(山东中医药大学 中医药经典理论教育部重点实验室，济南 250355)



产前应激对子代行为及神经生化的影响及机制研究进展

朱德豪△,魏盛(综述),薛玲※(审校)

(山东中医药大学 中医药经典理论教育部重点实验室，济南 250355)

摘要：人类神经内分泌系统在胎儿时期已经发育较为完整，因此生命早期环境对胎儿和新生儿的发育，以及成年后个体行为、情绪和机体功能等都具有深远影响。如果妊娠期间母代受到长期的情绪困扰或压力，可影响子代脑及中枢神经系统正常发育，导致子代智力活动和语言发育轻微受损及行为异常。该文就产前应激对子代的行为及神经生化的影响作简要概述，以期为产前应激相关工作的展开进行理论铺垫。

关键词：产前应激；子代；学习记忆；神经生化

随着社会经济的快速发展，人们长期承受来自工作、生活事件及家庭等各种压力，过度长期应激能增加人们精神负担、不良情绪和疾病的易患性，特别是在某些特定生理阶段应激对健康的影响更为显著。妊娠期是妇女生活的重要时期,是女性应激的易患期。临床资料显示，新生儿及成年后焦虑、抑郁、认知障碍等疾病发病率的不断升高，与母代在妊娠期间的情绪等慢性应激相关[1]。而胎儿程序理论认为，生命早期环境不仅影响胎儿的生长发育，而且对出生后子代个体的生理病理起着程序化作用[2-3]。该文通过系统梳理产前应激对子代行为及神经系统影响及其机制等研究进展，以期为产前应激影响子代深层次研究提供参考。

1产前应激的概念及类型

1.1产前应激的概念产前应激也叫产前母体应激,是指暴露于孕期母体的任何不良刺激,这些刺激可能是应激生活事件,也可能是不良的环境因素等[4]。国外临床流行病学研究显示，母亲在怀孕时经受离异和地震等心理性应激时，可造成子代出生时胎龄小、头围小等现象[5]。大量研究也表明，孕妇处于长期情绪困扰或压力下，不仅会导致妊娠分娩并发症的发病率增加(如习惯性流产、妊娠期高血压综合征、胎儿窘迫、早产、新生儿窒息、产前及产后出血等)，其早产率和低体质量率也明显增高[6]；还会损伤子代的智力活动和语言发育，降低免疫功能，诱发心血管系统疾病，增加子代成年后焦虑、抑郁等情绪障碍的发病率[7-8]。因此，产前母源性应激对子代影响的研究越来越广泛和深入，已经成为当今世界研究的重要课题。

1.2产前应激的类型由于研究人类妊娠期应激在方法学上存在困难,因此，这一领域的研究多为动物研究。常见的产前应激的制模方法有拥挤条件、不稳定的社会状况、逃避实验、条件回避、快速眼动睡眠剥夺、不可预知的电击、束缚、加热与束缚、盐水注射、限制食物等[9]。研究表明，妊娠不同时期的产前应激及对不同性别子代的影响具有差异性；动物实验中，妊娠早期给予慢性应激，与正常大鼠相比，应激子代大鼠自发活动无明显差异；而妊娠中期给予应激的子代大鼠的自主活动增加40%～50%[10]。也有研究发现，促肾上腺皮质激素和皮质酮在产前应激的成年子代大鼠血浆中的基础水平和应激状态水平，雌性大鼠均显著高于雄性大鼠[11]；并且应激方式和应激强度不同都会对子代产生不同的影响[12]。因此，研究中应该注意应激时期、子代性别及应激手段的标准化对研究的重要性。

2产前应激对子代行为的影响及机制

2.1产前应激对子代情绪行为的影响及机制当今社会精神疾病发病率越来越高，预计到2020年精神疾病负担将上升至疾病总负担的1/4[13]。目前最为常见的精神疾病类型是焦虑和抑郁，是临床最主要的两类负性情绪心理障碍。高杨等[14]的调查显示，临产前孕妇焦虑的发生率为31.9%。何淑琼等[15]对357例中晚期妊娠孕妇的调查中发现，产妇抑郁发生率为45.1%。孕妇处于长期情绪困扰，可增加子代成年后焦虑、抑郁等情绪障碍的发病率；动物实验研究也发现，产前应激后的成年子代大鼠于高架十字迷宫开放臂停留时间显著减少，大鼠出现明显的焦虑状态[16]。在产前应激对子代情绪行为影响机制的研究中，下丘脑-垂体-肾上腺皮质(hypothalamus-pituitary-adrenal,HPA)轴功能改变最受研究人员的关注。临床流行病学研究表明，人类75%～90%的主要疾病与应激HPA轴的激活相关[17]。研究发现，出生前应激的子代HPA轴过度激活，其调节功能出现异常，从而可能导致抑郁和焦虑等情绪障碍增加[18]。长期的负性情绪应激还可激活母体交感神经系统，并处于持续的激活状态，致使亲代糖皮质激素维持高水平状态，最终导致子代体内糖皮质激素和儿茶酚胺水平升高，从而损伤子代精神、行为和学习记忆功能等[19]。动物实验发现，产前暴露于心理应激事件或者高糖皮质激素可引起成年子代HPA轴的负反馈调节障碍、焦虑样行为增多、抑郁样障碍以及记忆损伤[20]。

2.2产前应激对子代脑发育及学习记忆的影响及机制胚胎期是个体脑部发育非常重要的阶段，所以孕期的负性情绪应激很容易对子代在胚胎时期的脑发育产生不良影响，甚至持续终生。海马、纹状体、前额叶等脑区在认知以及情绪的调节上起着重要作用，同时在应激中也最易受到伤害。海马是学习记忆形成的重要脑区，突触长时程增强被认为是研究学习记忆机制的细胞模型。产前应激不仅能损伤亲代海马，还能损伤子代海马，产前应激子代3月龄雄性大鼠的海马湿重减少了15.4%，雌性子代减少了8.2%[21]。大鼠孕晚期遭受长期慢性刺激，其子代海马CA3区的突触数目减少33%，其子代海马齿状回神经元颗粒数目减少，神经元凋亡数量增加[22-23]。Salm等[24]对产前应激子代雄性成年大鼠进行脑部解剖学研究，发现与对照组相比，子代大鼠的杏仁外侧核体积增大，神经胶质细胞和神经元数目均增加。学习记忆作为脑的高级神经活动，是人类认知活动的主要方面。研究表明，产前应激母代所生子代有明显学习记忆功能缺陷；给予妊娠大鼠长期慢性应激发现，子代雄性大鼠空间学习记忆能力存在缺陷[25]。而产前应激对子代空间学习记忆功能的损伤，往往能维持到成年，甚至是老年时期[26]。究其原因，即产前负性情绪应激损伤子代海马脑区的结构和功能。海马脑区长时程增强作用是学习记忆形成的主要机制，主要由N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型参与，而长期应激能降低N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型的表达，从而引起依赖海马的学习记忆功能损伤[27]。其次，海马脑区富含糖皮质激素受体，而产前应激能下调子代海马糖皮质激素受体的表达，升高血浆皮质醇(啮齿动物为皮质酮)水平，损害海马脑区的负反馈调节功能，最终抑制海马神经元的分化，损伤学习记忆功能[28-29]。

3产前应激对子代神经生化的影响及机制

3.1对子代神经内分泌的影响及机制长期负性情绪慢性应激一方面使母体HPA轴功能亢进，产生过量的皮质醇进入胎儿血液循环；另一方面应激能致使子宫胎盘血流减少，造成胎儿氧等供应不足，并过度激活胎儿自身应激，肾上腺皮质功能亢进，胎儿皮质醇生成增多；皮质醇是人类糖皮质激素主要存在形式，被认为是胎儿生长发育程序性调控中的重要介质，而啮齿类主要以皮质酮形式存在[30]。糖皮质激素主要通过细胞内盐皮质激素受体和糖皮质激素受体起作用。盐皮质激素受体/糖皮质激素受体的平衡在HPA轴对应激的应答中起着重要的作用，两者失衡会造成HPA轴的失调。产前应激通过减少子代海马等脑区的皮质醇受体的数目，从而抑制皮质酮对中枢神经系统的负反馈调节作用，导致子代皮质酮维持在高水平状态，进而破坏胎儿大脑的组织结构及损伤其功能，甚至抑制黑质边缘系统的功能。大量研究表明，长期应激引起糖皮质激素分泌亢进，导致海马容量减少、CA3区顶突触结构发生改变和树突萎缩，从而损害海马突触可塑性，导致认知功能缺陷[31-32]。

3.2对子代神经营养因子的影响及机制产前应激导致子代的学习记忆功能缺陷，下丘脑5-羟色胺水平下降，同时伴海马脑源性神经营养因子和磷酸化环磷酸腺苷反应元件结合蛋白表达减少[33-34]。脑源性神经营养因子是神经营养素的一种，广泛分布于各个脑区，对多种神经元具有营养、增殖、分化和保护的作用，维持突触的生长和形态，并能增强突触联系，影响神经营养因子的合成、神经元的可塑性和神经递质，且参与突触可塑性和海马长时程增强作用的形成，在认知功能和情绪调节中具有重要作用[35]。产前慢性应激能导致子代脑源性神经营养因子结构和功能等的改变，而其影响机目前尚不清楚。毛凤霞[34]研究发现，与正常对照组比较，产前应激大鼠学习记忆能力下降和脑源性神经营养因子表达下调，可见产前应激可能通过下调子代海马脑区脑源性神经营养因子的表达，从而损伤子代大鼠的学习记忆功能。脑源性神经营养因子表达下调可继发性释放兴奋性氨基酸，如谷氨酸，是海马等脑区的主要神经递质，可参与神经系统的兴奋性突触传递和突触可塑性，在学习记忆的形成和提取再现过程中均起重要作用[36]。高水平的糖皮质激素能导致海马萎缩，N-甲基-D-天冬氨酸受体为谷氨酸受体的一种，N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂能降低这一现象，并且同时下调一氧化氮合酶的表达[37]，可见兴奋性氨基酸参与海马损害过程。同时，脑源性神经营养因子表达下调还可增强兴奋性氨基酸的毒性作用，降低海马神经元可塑性，甚至导致其萎缩和死亡[38]。

4小结

目前，已有大量研究认为，不同妊娠期间负性情绪应激对子代影响的程度也不尽相同。开展产前应激对子代行为及神经生化的影响，对精神情感类疾患的防治前移战略尤为必要。探索产前应激对子代影响问题的焦点主要是寻找有效干预措施，而临床干预抑郁、焦虑类精神情感疾患一线药物5-羟色胺再摄取受体抑制剂于女性特定时期用药会带来不良反应。因此，寻找安全有效药物和行为干预手段当成为当下关注的焦点与前沿。

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The Impact of Prenatal Stress on the Behavior and Neurochemistry of OffspringZHUDe-hao，WEISheng，XUELing.(LabofTCMClassicalTheory，ShandongUniversityofTraditionalChineseMedicine，Jinan250355，China)

Abstract:Human neuroendocrine system has been developed almost completely in the fetal period,so early life environment has a profound influence on the growth of fetus and neonate,as well as adult individual behaviors,feelings and body function.If long-term emotional distress or stress happens during pregnancy,the normal development of children brain and central nervous system can be affected,resulting in slight damage of intelligence activities and language development and abnormal behavior of the offspring.Here is to make a brief review of prenatal stress effects on children′s behavior and neural biochemistry,so as to lay out the theoretical foundation of the prenatal stress works.

Key words:Prenatal stress; Offspring; Learning and memory ability; Neurochemical

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-08编辑：郑雪

基金项目：国家自然科学基金(81202617；81173163；81173151)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.003

中图分类号：R968

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)13-2311-03