维生素D及其受体基因多态性与疾病的关系研究进展

邱戌旦(综述),朱益民 (审校)

(1.浙江省医学科学院，杭州 310013； 2.浙江大学医学院，杭州 310058)



维生素D及其受体基因多态性与疾病的关系研究进展

邱戌旦1,2※(综述),朱益民2(审校)

(1.浙江省医学科学院，杭州 310013； 2.浙江大学医学院，杭州 310058)

摘要：维生素D受体(VDR)基因在人体组织中广泛表达，它的4个单核苷酸多态性位点FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ与多种疾病发生均有关联。该文就近年来国内外所开展的VDR基因多态性与支气管哮喘、结核病、1型糖尿病、自身免疫性疾病和肿瘤的相关性进行综述，发现VDR基因多态性存在较大的种族差异，并可能受饮食、生活习惯、环境因素等的影响。VDR基因多态性的研究为进一步明确疾病的发病机制提供了理论基础。

关键词：维生素D受体；遗传；多态性

维生素D是1922年发现并命名的，具有重要的免疫调节作用，并能调节多种细胞的生长和分化。维生素D受体(vitamin D receptor，VDR)基因位于第12号染色体长臂，是维生素D 发挥作用的效应基因，具有重要的生理作用。VDR基因具有单核苷酸多态性，含有多个限制性内切酶位点，如FokⅠ、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ等，这些单核苷酸多态性位点的多态性与多种免疫失衡性疾病密切相关。现就近年来VDR基因多态性与支气管哮喘、结核病、1型糖尿病、自身免疫性疾病和肿瘤等疾病的相关性予以综述。

1维生素D及VDR的基因特性

维生素D是一种类固醇衍生物，主要来源于肠道吸收，其次是皮肤合成。维生素D并不是直接作用于靶器官，而是在肝脏和肾脏羟化酶作用下，转化为其活化形式1,25-(OH)2D3，它与VDR结合发挥调节血钙和组织细胞分化等生物学活性[1]。

VDR为亲核蛋白，属于类固醇/甲状腺激素受体超家族成员，广泛地分布于人体内的组织细胞中，数量在500～25 000拷贝/细胞。除了肠道、肾脏和骨骼等靶器官外，在血液、淋巴、胸腺、B细胞、T细胞、泌尿生殖系统、神经系统和多种免疫细胞膜中也有分布[2]。1988年，VDR基因被克隆，其位于人第12号染色体长臂q13～14区，长度为60～70 kb，它包括11个外显子和多个内含子，1A、1B、1C编码51UTR区参与VDR转录，2～9号外显子编码基因的蛋白产物。目前，已发现的VDR多态性位点多达13个，研究较多的是4个酶切位点，分别用Fok I、BsmⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ限制酶来命名[3]。其中FokⅠ位点位于第2外显子，BsmⅠ、ApaⅠ位点位于第8内含子，TaqⅠ位点位于第9外显子。VDR的启动子区域较长，可启动多种具有组织特异性的转录产物的合成；而不同区域的多态性对VDR基因表达的影响各异，5′端启动区的多态性位点对mRNA的表达有影响(如Fok Ⅰ酶切位点)，而3′端非翻译区的多态性位点则对mRNA的稳定性和蛋白质的效率有影响(如ApaⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ)[4]。

2维生素D及其受体的基因多态性与疾病

2.1VDR与支气管哮喘维生素D与哮喘的病因学之间存在密切关系，维生素D可影响胚胎肺发育，并可与环境危险因素等共同作用导致机体的免疫系统失衡。此外，VDR所在的第12号染色体q臂与哮喘有关的区域相近，其多态性是观察哮喘非常好的标的；基因组扫描也发现VDR是与哮喘相关联的候选基因。Th1/Th2失衡是哮喘的发病机制之一，VDR受体缺乏小鼠的IgE水平增高、Th2水平较低[5]；维生素D能抑制Th1淋巴细胞、增强Th2淋巴细胞的功能[6]。在以人群为对象的遗传关联研究中，VDR各位点的遗传多态性与哮喘易感性的研究结论并不一致。Saadi等[7]针对1090名山东汉族人群ApaⅠ、FokⅠ、TaqⅠ、Del Ⅰ和BsmⅠ这5个VDR基因位点的病例对照研究中，仅ApaⅠ位点与中国汉族人群哮喘具有显著相关性；Fang等[8]同样未发现中国汉族人群的FokⅠ和BsmⅠ位点的基因型和等位基因频率与哮喘有关联。但突尼斯儿童哮喘的易感性与FokⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ的多态性有关[9]；非裔美国青少年的病例-对照研究中未找到FokⅠ基因多态性与哮喘发病间的相关性[10]。推测 VDR 基因的变异与哮喘的发生、发展可能密切相关，但是不同位点的多态性差异可能受种族的影响。

2.2VDR与1 型糖尿病1,25-(OH)2D3及其类似物通过体内外抑制Th1及其细胞因子的分泌，或者将Th1转换为Th2，抑制细胞免疫、降低细胞毒性T淋巴细胞对胰岛细胞的破坏，而对1型糖尿病具有一定的保护作用。非肥胖糖尿病鼠从断乳开始补充不同剂量的1,25(OH)2D3可以不同程度地阻止1型糖尿病的发生[11]。Hyppönen等[12]则发现儿童1岁内开始补充维生素D能有效地降低成年后罹患1型糖尿病的风险，其中规范、足量服用效果最好。但该研究结果在后续的报道中并未得到证实[13]。可见，维生素D在1型糖尿病的发病机制中起着一定的作用，启示许多学者对VDR基因多态性进行深入的研究。中国上海地区人群的1型糖尿病与VDR FokⅠ位点多态性相关，F基因型是易患基因[14]。高加索地区人群的FokⅠ位点的基因多态性与1型糖尿病患病率无明显差异[15]。一项包含57个病例-对照研究的Meta研究发现[16]，VDR基因FokⅠ、ApaⅠ和TaqⅠ的基因多态性与1型糖尿病发病风险无关联；而BsmⅠ基因多态性与1型糖尿病有关，分层分析显示只在亚洲和非洲人群中发现有相关性。由此可见，VDR的基因多态性与1型糖尿病易患性的相关性与种族差异密切相关，排除了研究方法的差异外，地域或环境因素可能也会产生一定的影响，如冬季的区域局部紫外线水平过高等。

2.3VDR与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)SLE是一种复杂的自身免疫性疾病，它的发病机制不清，目前认为是由遗传、慢性病毒感染、环境因素和激素等因素相互作用引起机体免疫调节功能障碍，其中遗传易患性对SLE发病影响显著。维生素D的活化形式1,25(OH)2D3具有免疫调节作用，SLE患者及模型动物均有血清1,25(OH)2D3水平下降的表现，认为维生素D缺乏可能是SLE的高危因素之一[17]。目前，补充维生素D已用于SLE的治疗，但研究结果并不一致。VDR基因多态性与SLE的关联研究主要集中于ApaⅠ、FokⅠ、BsmⅠ和TaqⅠ位点。中国汉族人群的BsmⅠ位点 B等位基因与SLE有关，而不是BB基因型[18]。而对高加索人群的研究未发现VDR基因BsmⅠ多态性与SLE有关联[19]，也未见FokⅠ多态性与SLE易患性间有相关性[20]。这些研究结果的不一致可能与种族和地区差异有关。Mao和Huang[21]的Meta分析显示，B等位基因是总人群和亚洲人群SLE的危险因素，亚洲人群FF基因型与SLE易感性有关，总人群的SLE与ApaⅠ、TaqⅠ基因多态性均无关联。

2.4VDR与银屑病早在80多年前就有口服维生素D治疗银屑病的报道，后续的研究也表明1,25(OH)2D3及其类似物对银屑病有良好的治疗作用[22]。其作用机制可能是通过调节人角质形成细胞的增殖和分化，并发挥对T细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突细胞等的免疫调节作用[23]。但在细胞培养实验和临床治疗中发现某些患者对维生素D治疗有抵抗，提示可能与VDR基因存在变异有关。针对VDR基因多态性与银屑病关联的研究始于1997年，后续的研究结果并不一致。中国北方汉族人群的VDR基因多态性与银屑病有关，其中携带ApaⅠA等位基因者患病风险明显增高，银屑病患者中BsmⅠ/ApaⅠ/TaqⅠ/Cdx 2/FokⅠGATGC明显高于对照组[24]。VDR FfBbAatt是土耳其银屑病患者的易感单倍型[25]。一项纳入9项研究的Meta分析显示[26]，高加索人群的a等位基因和t等位基因是银屑病的危险因素，而东亚人群和高加索人群中BsmⅠ和FokⅠ的多态性与银屑病均无关联。Stefanic等[27]的Meta分析未发现ApaⅠ和FokⅠ位点与银屑病的相关性，在调整多重比较后，总人群的B等位基因、高加索人群的t等位基因与银屑病的关联均无统计学意义。因此，银屑病发病的遗传异质性存在多样性，可能与种族关系密切，并受饮食、生活习惯等环境因素的影响，需要更多大样本的遗传多态性研究来进行验证。

2.5VDR与结核病结核病是严重危害人类健康的重要传染病之一。研究发现感染了结核分枝杆菌的人群中仅1/10发展为临床患者，可见结核病是否发病受多种因素的影响，其中宿主的遗传基因决定了个体对结核病的易患性。VDR基因多态性与结核病的相关性是近期的研究热点之一。1,25(OH)2D3具有免疫调节作用，还能够加强单核巨噬细胞对细胞内寄生的结核杆菌生长的抑制作用，调节T淋巴细胞的功能。Gao等[28]的Meta分析显示，亚洲人群的ff 基因型是结核感染或发病的危险因素，bb 基因型为保护因素，TaqⅠ、ApaⅠ位点基因多态性与结核易患性无关联；非洲和南美地区均未发现 VDR 基因多态性与结核易患性有关。Areeshi等[29]的最新Meta分析显示，在等位基因(a比A)、纯合子(aa比AA)、杂合子 (aA比AA)和显性、隐性模型中，均发现ApaⅠ位点与结核病的风险降低有关联。然而，结核病患者的全基因组扫描却未在VDR基因中发现结核病相关的基因[30]。这进一步提示VDR基因可能是微效基因，VDR基因多态性的种族差异和连锁不平衡直接影响了VDR基因多态性与结核的相关性，需要进一步的研究来确定两者的关系。

2.6VDR基因多态性与其他疾病1,25(OH)2D3及其类似物除了针对靶器官的功能外，还有抗增殖、促分化、调节免疫等作用，并可抑制肿瘤的浸润和转移。其机制可能是1,25(OH)2D3将肿瘤细胞的生长周期固定在G0/G1期，阻止其进入S期，抑制肿瘤细胞的增殖。此外，1,25(OH)2D3可促进转化生长因子β的产生，调整细胞对表皮生长因子受体的敏感性，抑制肿瘤细胞生长[31]，并可通过胰岛素样生长因子的活性，阻断胰岛素样生长因子1的有丝分裂而诱导肿瘤细胞凋亡。研究发现VDR基因多态性与皮肤肿瘤(如黑色素瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌等)、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、胰腺癌等多种肿瘤间均有相关性[32-33]，许多慢性疾病(如心血管疾病、神经病)和其他自身免疫性疾病(如多发性硬化、白癜风等)均与VDR密切相关[34-35]。

3结语

目前的研究发现VDR 基因多态性与支气管哮喘、1型糖尿病、结核、自身免疫性疾病(如SLE和多发性硬化)和肿瘤的发病易患性间均有不同程度的相关性，但作用机制尚不明确。VDR在上述疾病中的作用并无一致性的研究结论，其主要原因是受居住环境、生活习惯和饮食等因素影响，并呈现明显种族特异性。随着分子生物学技术的不断发展和遗传多态性研究的不断深入，VDR及其基因多态性与疾病的关系会逐渐明了，并有可能作为诊断工具和治疗手段，在人类防治疾病的进程中发挥更大的作用。

参考文献

[1]Nguyen M,Trubert CL,Rizk-Rabin M,etal.1,25-Dihydroxyvitamin D3 and fetal lung maturation:immunogold detection of VDR expression in pneumocytes type Ⅱ cells and effect on fructose 1,6 bisphosphatase[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2004,89-90(1/5):93-97.

[2]Bikle D.Nonclassic actions of vitamin D[J].J Clin Endocrinol Metab,2009,94(1):26-34.

[3]Randerson-Moor JA,Taylor JC,Elliott F,etal.vitamin D receptor gene polymorphisms,serum 25-hydroxyvitamin D levels,and melanoma:UK case-control comparisons and a meta-analysis of published VDR data[J].Eur J Cancer,2009,45(18):3271-3281.

[4]Uitterlinden AG,Fang Y,Van Meurs JB,etal.Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms[J]. Gene,2004,338(2):143-156.

[5]D′Ambrosio D.Increased IgE but reduced Th2-type inflammation in vitamin D receptor deficient mice[J]．J Immunol,2005,174(8):4451.

[6]Boonstra A,Barrat FJ,Crain C,etal.1alpha,25-dihydroxy vitamin d3 has a direct effect on naive CD4(+) T cells to enhance the development of Th2 cells[J].J Immunol,2001,167(9):4974-4980.

[7]Saadi A,Gao G,Li H,etal.Association study between vitamin D receptor gene polymorphisms and asthma in the Chinese Han population:a case-control study[J].BMC Med Genet,2009,10:71.

[8]Fang WL，Gao LB，Liang WB,etal.Association analysis of vitamin D receptor gene polymorphisms in chinese population with asthma[J].Iran J Allergy Asthma Immunol,2009,8(3):141-147.

[9]Maalmi H,Sassi FH,Berraies A,etal.Association of vitamin D receptor gene polymorphisms with susceptibility to asthma in Tunisian children:A case control study[J].Hum Immunol,2013,74(2):234-240.

[10]Pillai DK,Iqbal SF,Benton AS,etal.Associations between genetic variants in vitamin D metabolism and asthma characteristics in young African Americans:a pilot study[J].J Investig Med,2011,59(6):938-946.

[11]Zella JB,McCary LC,DeLuca HF.Oral administration of 1,25-dihydroxyvitamin D3 completely protects NOD mice from insulin-dependent diabetes mellitus[J].Arch Biochem Biophys,2003,417(1):77-80.

[12]Hyppönen E,Lär E,Reunanen A.Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes:a birth-cohort study[J].Lancet,2001,358(9292):1500-1503.

[13]Simpson M,Brady H,Yin X,etal.No association of vitamin D intake or 25-hydroxyvitamin D levels in childhood with risk of islet autoimmunity and type 1 diabetes:the Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY)[J].Diabetologia,2011,54(11):2779-2788.

[14]盛正妍,张薇薇,游利,等.上海地区汉族人群维生素D受体基因多态性与1型糖尿病的相关性研究[J].中国糖尿病杂志,2009,17(9):666-668.

[15]Györffy B,Vásárhelyi B,Krikovszky D,etal.Gender-specific association of vitamin D receptor polymorphism combinations with type 1 diabetes mellitus[J].Eur J Endocrinol,2002,147(6):803-808.

[16]Zhang J,Li W,Liu J,etal.Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and type 1 diabetes mellitus risk:an update by meta-analysis[J].Mol Cell Endocrinol,2012,355(1):135-142.

[17]Wahono CS,Rusmini H,Soelistyoningsih D,etal.Effects of 1,25(OH)2D3in immune response regulation of systemic lupus erithematosus (SLE) patient with hypovitamin D[J].Int J Clin Exp Med,2014,7(1):22-31.

[18]Luo XY,Yang MH,Wu FX,etal.Vitamin D receptor gene BsmI polymorphism B allele,but not BB genotype,is associated with systemic lupus erythematosus in a Han Chinese population[J].Lupus,2012,21(1):53-59.

[19]Abbasi M,Rezaieyazdi Z,Afshari JT,etal.Lack of association of vitamin D receptor gene BsmI polymorphisms in patients with systemic lupus erythematosus[J].Rheumatol Int,2010,30(11):1537-1539.

[20]Bogaczewicz J,Kaleta B,Sysa-Jedrzejowska A,etal.Vitamin D receptor gene polymorphism Fok I in the Polish population does not contribute to the risk of systemic lupus erythematosus[J].Lupus,2013,22(7):750-751.

[21]Mao S,Huang S.Association between vitamin D receptor gene BsmI,FokI,ApaI and TaqI polymorphisms and the risk of systemic lupus erythematosus:a meta-analysis[J].Rheumatol Int,2014,34(3):381-388.

[22]Vissers WH,van Duijnhoven M,van Erp PE,etal.The effect of alefacept on T-cell subsets and cells expressing NK receptors in lesional psoriatic skin:the effects of monotherapy and combination treatment with calcipotriol[J].J Dermatolog Treat,2008,19(6):344-350.

[23]Tanghetti EA.The role of topical vitamin D modulators in psoriasis therapy[J].J Drugs Dermatol,2009,8(8 Suppl):s4-8.

[24]Zhou X,Xu LD,Li YZ.The association of polymorphisms of the vitamin D receptor gene with psoriasis in the Han population of northeastern China[J].J Dermatol Sci,2014,73(1):63-66.

[25]Acikbas I San B,Tepeli E,etal.Vitamin D receptor gene polymorphisms and haplotypes (Apa I,Bsm I,Fok I,Taq I) in Turkish psoriasis patients[J].Med Sci Monit,2012,18(11):CR661-CR666.

[26]Liu JL,Zhang SQ,Zeng HM.ApaI,BsmI,FokI and TaqI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and the risk of psoriasis:a meta-analysis[J].J Eur Acad Dermatol Venereol,2013,27(6):739-746.

[27]Stefanic M,Rucevic I,Barisic-Drusko V.Meta-analysis of vitamin D receptor polymorphisms and psoriasis risk[J].Int J Dermatol,2013,52(6):705-710.

[28]Gao L,Tao Y,Zhang L,etal.Vitamin D receptor genetic polymorphisms and tuberculosis:updated systematic review and meta-analysis[J].Int J Tuberc Lung Dis,2010,14(1):15-23.

[29]Areeshi MY,Mandal RK,Panda AK,etal.Vitamin D receptor apaI gene polymorphism and tuberculosis susceptibility:a meta-ana-lysis[J].Genet Test Mol Biomarkers,2014,18(5):323-329.

[30]Bellamy R,Beyers N,Mcadam KP,etal.Genetic susceptibility to tuberculosis in Africans:a genome-wide scan[J].PANS,2000,97(14):8005-8009.

[31]Pirianov G,Colston KW.Interaction of vitamin D analogs with signaling pathways leading to active cell death in breast cancer cells[J].Steroids,2001,66(3/5):309-318.

[32]Song GG,Lee YH.Vitamin D receptor FokI,BsmI,ApaI,and TaqI polymorphisms and susceptibility to ovarian cancer:a meta-ana-lysis[J].Immunol Invest,2013,42(7):661-672.

[33]Shan JL,Dai N,Yang XQ,etal.FokI polymorphism in vitamin D receptor gene and risk of breast cancer among Caucasian women[J].Tumour Biol,2014,35(4):3503-3508.

[34]Li K,Shi Q,Yang L,etal.The association of vitamin D receptor gene polymorphisms and serum 25-hydroxyvitamin D levels with generalized vitiligo[J].Br J Dermatol,2012,167(4):815-821.

[35]Sygitowicz G,Pera L,Sitkiewicz D.Vitamin D receptor (VDR) polymorphism and the risk of cardiovascular events[J].Kardiol Pol,2014,72(1):64-66.

Research Progress of Vitamin D Receptor Gene Polymorphism and Susceptibility to the DiseasesQIUXu-dan1,2,ZHUYi-min2. (1.ZhejiangAcademyofMedicalSciences,Hangzhou310013,China； 2.SchoolofPublicMedicine,ZhejiangUniversity,Hangzhou310058,China)

Abstract:Vitamin D receptor(VDR) gene is widely expressed in human tissues,it has four single nucleotide polymorphisms loci FokⅠ,BsmⅠ,ApaⅠ and TaqⅠ which are associated with many diseases.Here is to make a review of the association between VDR polymorphisms with bronchial asthma,tuberculosis,type 1 diabetes,autoimmune diseases and cancer.It is discovered that,VDR gene polymorphisms have racial differences,and may be affected by diet,lifestyle and other environmental factors.The research on the genetic polymorphisms of VDR has provided theoretical basis to further clarify the pathogenesis.

Key words:Vitamin D receptor; Genetic; Polymorphism

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-12-16编辑：楼立理

基金项目：浙江省科技计划项目(2013F50018)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.013

中图分类号：Q346.5

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2528-03