镁离子与心律失常的研究进展

陈　凯(综述)，曲秀芬(审校)，尹德春(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，哈尔滨 150001)

镁离子与心律失常的研究进展

陈凯△(综述)，曲秀芬※(审校)，尹德春(审校)

(哈尔滨医科大学附属第一医院心内科，哈尔滨 150001)

摘要：镁在心血管疾病中具有保护作用，给予镁剂治疗可减少心律失常的发生。但镁不同于其他抗心律失常药，镁通过复合于其他离子通道，改变其方式而发挥作用，且在免疫缺陷中起到第二信使的作用。而α1肾上腺素受体可刺激心肌细胞释放镁离子，介导镁离子转运，但其在心律失常发生、发展中的具体机制尚不清楚。明确镁离子相关发病机制，指导临床治疗甚为重要。

关键词：心律失常；镁离子；α1肾上腺素受体

心律失常的发生机制及其治疗,一直以来都是心血管领域的一大难题。其发病率高，发病突然，严重影响患者的生活质量及生存率。Del Gobbo等[1]发现，低镁血症者室性心动过速的发病率明显高于血镁正常者。临床证据支持镁离子在心血管疾病治疗中具有保护作用[2-5]，然而对这种保护作用机制了解甚少[3,6-7]。以往的研究证实，肾上腺素持续刺激心肌细胞与心律失常的发生相关[8]。肾上腺素刺激能引起各种组织释放镁离子，大部分试验集中在肾上腺素或异丙肾上腺素作用于β肾上腺素受体(adrenergic receptor，AR)的研究[8-10]。然而,作用于β-AR的儿茶酚胺也能刺激α1-AR。Zehender等[11]报道，刺激α1-AR也会导致心肌细胞镁离子的再分布及室性心律失常的发生。现就镁离子在心律失常发生、发展中的作用机制进行综述。

1镁离子与心律失常的发生机制

镁离子在机体内的含量仅次于钠、钾、钙，是机体内含量位于第4位的阳离子。成人体内含镁量为0.823～1.234 mol，其中50%存在于骨骼，45%在细胞内液，细胞外液仅占5%，细胞外液中镁离子浓度为17～20 mmol/L，是发挥作用的主要部分[12]。就细胞而言，体内的镁离子60%～80%存在于线粒体内，少量储存在细胞质中，细胞内游离镁离子浓度约为0.7 mmol/L[13]。镁离子参与人体多种重要生命过程，涉及细胞膜的稳定性、蛋白质及核酸的合成、糖及脂肪的代谢、离子通道的调控及神经-肌肉偶联系统的兴奋性，并在许多酶的反应中起关键作用[14]。镁离子还与许多常见病、多发病的发生及预防有密切关系。在对心律失常的研究中发现，镁离子缺乏可引起多种心律失常(如室性心动过速、心室颤动等)[2]。由抗心律失常药物引起心律失常时，应用镁剂同样获得了治疗效果，并发现α1-AR参与镁离子的转运[10]。但镁离子不同于其他类抗心律失常药物，它们的作用靶点、通道、机制均相对明确，而镁离子发挥作用的机制却较为复杂、多样，镁离子通过复合于其他离子通道，影响、改变其方式而发挥作用。大量的试验研究以及流行病学指出，镁离子在心血管疾病的发生、发展中扮演重要角色，在人类受试者中，低镁血症常与钠、钾和钙等电解质失衡有关；不良饮食习惯导致的镁离子缺乏以及异常的镁离子代谢在不同形式的心脏病中均发挥着重要作用(如缺血性心脏病、充血性心力衰竭、心脏性猝死、动脉粥样硬化、心律失常和糖尿病等)[15]。

1.1镁离子的转运机制

1.1.1钠离子/镁离子交换Gunther等[16]在20世纪80年代用阿米洛利(钠离子/镁离子交换通道阻滞剂)对鸡血红细胞进行的试验首次证明了动物细胞膜上存在钠离子依赖的钠离子/镁离子交换[3]。其后，许多试验均证实了人细胞膜上也存在钠离子依赖的钠离子/镁离子交换[17]。进一步研究发现，钠离子/镁离子交换的激活与环腺苷酸介导的磷酸化相关[3]。同时发现阿米洛利可抑制钠离子/镁离子交换，而胞质内的钠离子和钙离子可调节钠离子/镁离子交换[18]。

1.1.2瞬时受体电位通道M型(melastatin-related transient receptor potential,TRPM)TRPM是一类非选择阳离子通道，根据其结构同源性将其分为8种，主要调控镁离子转运的通道为TPRM6和TPRM7，其中TPRM6主要分布于肾脏远曲小管、十二指肠、结肠上皮组织等部位，介导细胞外镁离子内流，在维持镁离子稳态方面意义重大；TPRM7主要分布在心脏、脑、肝脏及脾脏等部位，其中在心脏中表达最高，也是心肌细胞镁离子的介导受体[19]。2001年，Fleig团队首次报道了TPRM7在镁离子积累和细胞增长中的作用[20-21]。随后Takezawa等[22]证实，TPRM7对镁离子的调控受磷脂酰肌醇(phosphatidylinosital biphosphate，PIP2)的调控，并发现PIP2对TRPM7的调控受环腺苷酸的影响。2008年，有学者发现，抑制磷脂酶C(phospholipase C，PLC)可引起PIP2的水解减弱，进而诱发TPRM7通道激活[23-24]。研究还特别指出，抑制PLC或增加外源性PIP2也会激活TRPM7，同时发现在其调控中需要腺苷三磷酸(adenosine triphosphate，ATP)的存在[24]。但这些试验均提出细胞膜TRPM7的激活需要游离镁离子的存在，因此认为PIP2/PLC对TRPM7的调控是通过PLC激活PIP2水解来实现的[23]。同时相关研究发现，当胞外镁离子浓度升高、pH值升高和渗透压升高时，镁离子与TPRM7的亲和力均减弱；当TPRM7下调时，也观察到了镁离子内流减少的现象[25]。

1.1.3钙离子/镁离子交换大量的实验研究和临床数据发现镁离子缺乏能够诱导细胞外钙离子内流，氧自由基、致炎物质及生长因子的释放，心肌细胞膜通透性和运输过程的改变；镁离子和钙离子对心肌收缩力的相反作用可能是由于两者竞争心肌收缩蛋白(如肌钙蛋白C、肌球蛋白和肌动蛋白等)相同的结合位点[26]。镁离子又称天然的钙通道阻滞剂，不仅可抑制钙离子内流，而且是腺苷酸环化酶的激活剂，可使细胞内环腺苷酸生成增多，从而引起血管扩张，改善外周循环[1]。镁可以激活钙泵，使钙从细胞内泵出，其作用可能依赖钙离子/镁离子交换通道。研究发现，在低钠及钠通道阻滞剂作用下，细胞依然能够利用钙离子促进镁离子外排，提示钙离子/镁离子交换为非依赖钠离子的通道蛋白[27]。

1.2镁离子与钠离子/钾离子-ATP酶现已发现镁离子能催化或激活体内325种酶，特别是与能量代谢相关的酶，作为重要的辅助因子，镁离子可以稳定机体血流动力学和电生理学的功能[28]。夏金青[29]在对心肌梗死患者溶栓后发生心律失常的观察研究中发现，补镁的患者心律失常的发生率降低。镁离子可保护溶栓后心律失常的发生，而这一保护机制在于镁离子是钠离子/钾离子-ATP酶系统的激活因子，能维持细胞内外离子的通透性，缺镁时心肌细胞膜上钠离子/钾离子-ATP酶受到抑制，造成细胞内缺钾，影响心肌细胞膜的静息电位，促发差异传导及折返形成，增加心律失常的发病率[30]，而补镁可激活钠离子/钾离子-ATP酶，使细胞内钾离子浓度增加，保持细胞内高钾离子状态，维持细胞膜的正常生理功能。同时，补镁引起细胞内钠离子降低，细胞膜钠离子/钙离子交换降低，抑制钙离子内流，可减少细胞内钙离子超载的发生，维持正常心肌电生理，恢复合理的心肌极化状态[28]。

1.3镁离子与α1-ARSheridan等[31]发现，α- AR阻断剂酚妥拉明和哌唑嗪可降低心肌缺血时室性心动过速、心室颤动和室性自发性心律的发生率，相反α-AR激动剂可增强心肌缺血时心律失常的发生率，提示α-AR兴奋与心律失常的发生有关。最近的研究发现，肾上腺素刺激能引起各种组织释放镁离子，大部分试验集中在肾上腺素或异丙肾上腺素作用于β-AR的研究[8，10，32]。然而,作用于β-AR的儿茶酚胺也能刺激α1-AR。Barfell等[33]证实，刺激α1-AR能引起肝脏细胞镁离子的外排，这一过程与糖的排出相关。α1-AR广泛分布于机体的各种器官、组织和细胞中，并介导多种生理效应(如血管收缩、糖原分解、心脏变时变力作用等)。α1-AR属于G蛋白偶联受体，目前国际上将其分为α1A-AR、α1B-AR、α1D-AR 3种亚型[34]。它们分别由人类染色体8、5q33和20p13三种不同的基因编码[35]，α1-AR通过Gq/11蛋白(G蛋白的一种亚型)激活PLC，使质膜上的PIP2分解为三磷酸肌醇和三酰甘油。三磷酸肌醇可引起细胞内钙离子释放，三酰甘油与钙离子结合激活蛋白激酶C，磷酸化特异性靶蛋白，其可激动ATP敏感性钾离子通道。正常心肌细胞钾离子通道是关闭的，其开放可引起心肌细胞动作电位平台期大量钾离子外流，使膜电位复极加速，钙离子通道失活，动作电位时程缩短，甚至使细胞失去兴奋性，进而增加心律失常发病率。已有研究证实，α1-AR兴奋后可调控心肌细胞上多种电流的大小，如L-型钙通道电流、瞬时外向钾电流、钠-钾泵电流、钾离子通道等[36-37]。另外，三类α1-AR激活PLC的效力不同，Sheridan等[31]首先报道，α1A-AR更易激活PLC，生成更多三磷酸肌醇，而α1A-AR主要分布于心肌细胞，这就增加了心律失常的发生率。α1-AR激动剂很少在心肌缺血前诱发心律失常，但可使心肌缺血后心律失常发生率增加，说明在心肌缺血时，α1-AR反应性增强[36]。抑制PLC或增加外源性PIP2将激活TRPM7的运行，增加胞内镁离子，抑制心律失常的发生。因此认为，α1-AR激动剂通过激活PLC，促进PIP2的分解，进而抑制TRPM7对镁离子的激动；同时，细胞内镁离子的减少将会抑制钠离子-钾离子-ATP酶，使心肌细胞膜钾离子外流，心肌细胞自动除极化增加，自律性增强；钠离子-钾离子-ATP酶的抑制使细胞内钠离子增加，激活钠离子/钙离子交换，增加钙离子内流，引起细胞内钙离子超载。当然，α1-AR和镁离子及心律失常的发生机制还不清楚，目前只是发现了PIP2与TRPM7相关，但α1-AR和镁离子是否经过这一途径联系在一起还有待进一步研究[11]。

1.4 镁池以前的研究普遍认为细胞膜对镁离子通透性极差，镁离子在细胞内高浓度积聚，不容易受各种激素或代谢条件变化影响，然而现在这一观念被推翻了，不同的实验室证据说明激素或者代谢刺激能使大量的细胞内镁离子外移[38]。在休息状态下，大多数哺乳动物细胞保持基本镁离子含量不变，甚至当细胞外的镁离子浓度变化时，基本水平仍保持不变[3]。刺激心肌细胞可引起镁离子转移，而刺激不同的AR(α1、β)可引起细胞镁离子不同变化[39]。由此便产生了一个重要的问题，即是否不同刺激使镁离子在不同“空间”转移。试验证据表明，β-AR激动剂可刺激心肌细胞，并且观察到其可引起细胞内镁离子从大剂量开始逐步缩小外排，提示细胞内镁池存在逐步耗竭的过程[11]。α1-AR激动后调动镁离子主要来自于网状池，α1-AR的刺激会导致细胞镁离子重新分配，伴随发生镁离子外排[39]。2011年，Romani[3]在细胞内观察到与蛋白质高度亲和力的镁池、与ATP-镁离子结合的镁池、与2,3-二磷酸甘油酸结合的镁池以及与血红蛋白结合的镁池。Howarth等[32]发现，肾上腺素在肝细胞上产生了相当于α1和β受体刺激所产生的转移，由此进一步支持不同肾上腺素能刺激可能从两个不同的细胞池调动镁离子的这种概念。

2镁离子的第二信使作用

第二信使在生物学里是胞内信号分子，负责细胞内的信号转导。第二信使包括环腺苷酸、环磷酸鸟苷、三磷酸肌醇、二酰甘油、钙离子等。镁离子是否像钙离子一样在细胞内信号转导中起第二信使的作用一直存在争议。但最近，Li等[40]证实，镁离子在免疫缺陷中可以起到第二信使的作用，并指出缺镁引起的缺钾，直接补钾无效。细胞内镁离子能够抑制低氧心肌细胞钾离子外流，并对维持细胞内高钾及心肌细胞膜的正常兴奋性有一定意义，而细胞外镁离子对防止心肌缺血再灌流引起的钙超载有一定的作用。镁离子可作用于钠、钾、钙通道，发挥作用，如低镁血症时，钠、钾、ATP酶活性降低，引起细胞外钾离子在心肌舒张期不易泵入细胞内，造成细胞内钾离子浓度降低；另一方面，低镁使肾脏及肠道排钾增多，肾保钾功能减退，从而影响心肌细胞的电稳定性，形成恶性心律失常[41]。这些都表明镁离子具有第二信使的作用。

其实早在1974年，Lostroh和Krahl[42]就提出了镁离子是胰岛素反应的第二信使这一概念，并认为镁离子作为胰岛素反应的第二信使发挥传递磷酸化信号的作用，进而发挥胰岛素降低血糖的作用。在过去的几年中，虽然对镁离子的整体理解领域仍落后于对其他离子(如：钙离子、氢离子、钾离子和钠离子)的理解，但对细胞膜及细胞器镁离子通道和转运机制的研究都取得重大进展。目前对于镁离子的信号转导以及镁离子的转运也有了更好的理解，并且提供了新的工具用来研究细胞生理和病理条件下镁离子的各种功能变化[3]。这都有助于证实镁离子的第二信使作用。

3小结

镁离子在心律失常的发生、发展中起着重要作用，其对心律失常的治疗作用不可忽视。未来镁制剂治疗心律失常将会成为必然的趋势，镁制剂的研发也必不可少。同时，α1-AR对于心肌细胞镁离子外排及细胞间镁离子再分布的作用机制还有待于进一步研究。从这两点突破，无论是对于探究心律失常的发病机制还是抗心律失常药物的研发都具有深远意义。

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The Research Progress of Magnesium Ion with Cardiac Arrhythmias

CHENKai，QUXiu-fen.

(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity，Harbin150001，China)

Abstract：Current studies confirm that magnesium has a protective role in cardiovascular disease,and magnesium therapy may reduce arrhythmias.But unlike other antiarrhythmic drugs,magnesium combines with other ion channels,affects the way and plays its function,and can act as second messengers in the immune defect.Research also found that the release of alpha 1 adrenergic receptors can stimulate cardiomyocytes to release magnesium ions,and mediate magnesium transfer,however its specific mechanisms in the occurrence and development of arrhythmia is not clear.Clarifying the magnesium-related pathogenesis is very important for guiding the clinical treatment.

Key words：Arrhythmia； Magnesium ion； Alpha1-adrenergic receptor

收稿日期：2015-03-19修回日期：2015-05-25编辑：郑雪

基金项目：黑龙江省应用技术研究与开发计划(GC13C203)；黑龙江省卫生厅科研课题(2013025)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.007

中图分类号：R541.7

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)23-4242-04