干细胞治疗神经性疾病的最新研究进展

李　韩(综述)，何家才(审校)

(安徽医科大学口腔医学院 安徽医科大学附属口腔医院 安徽省口腔疾病研究中心实验室，合肥 230032)

干细胞治疗神经性疾病的最新研究进展

李韩△(综述)，何家才※(审校)

(安徽医科大学口腔医学院 安徽医科大学附属口腔医院 安徽省口腔疾病研究中心实验室，合肥 230032)

摘要：临床上大量神经损伤患者亟待行之有效的功能性修复重建，但神经的再生及修复一直是临床医学面临的一大挑战。自发现适合移植的神经元可以通过干细胞培养得到，利用干细胞治疗神经性疾病成为神经医学研究的一大热点。前期的研究证明，通过特定生长因子可诱导干细胞神经向分化，或直接利用神经干细胞对神经进行有效修复，但目前干细胞治疗神经性疾病的研究仍处于早期阶段，许多根本性问题有待解决。该文就干细胞治疗神经性疾病的最新研究进展予以综述，希望为将来的神经缺损修复研究提供一些新思路。

关键词:干细胞治疗；神经退行性疾病；神经损伤性疾病

全能干细胞包括人体胚胎干细胞及人体诱导全能干细胞等，此类细胞为生物医学研究和临床应用提供了可能性，但伦理及致瘤等因素很大程度上限制了胚胎干细胞在临床上应用的前景[1]。成体干细胞包括神经干细胞、间充质干细胞、造血干细胞及牙髓干细胞等，此类干细胞来源于自体组织，没有伦理学上的争议，容易获得，具有良好的临床应用前景[2]。移植成体干细胞可在未来作为治疗神经退行性疾病的方法。动物模型研究发现干细胞可诱导神经功能性恢复，临床试验也发现干细胞移植可使临床症状缓解[3]。该文通过讨论干细胞在帕金森病、卒中、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿病、脊髓损伤、脑肿瘤、外伤性脑损伤等疾病中的应用前景，回顾通过特定生长因子诱导干细胞神经向分化或直接应用干细胞进行神经修复的方法，探讨干细胞增殖、神经向分化控制、如何利用基因修饰胚胎干细胞以及如何使神经元功能性整合最大化。希望通过系统性的描述，能为将来干细胞在临床上的应用提供一定的参考依据。

1干细胞在脑部及神经系统性疾病中的治疗作用

1.1帕金森病其主要病理变化是黑质纹状体的多巴胺能神经元退行性改变。持续的疾病过程导致多巴胺能神经元损害，但通过移植可使神经元及恢复神经支配的纹状体存活长达十年。移植物可使纹状体多巴胺的释放正常化并扭转潜在运动不能症的脑皮质区域的病损[4]。因此，移植的多巴胺能神经元可与脑部神经元通路进行功能性整合。几个开放性临床试验已经证实其治疗效果，一些患者在干细胞治疗后可几年不接受左旋多巴的治疗而重新开始独立的生活[3]。研究发现干细胞技术有产生大量多巴胺能神经元的潜力。在人类和动物胎儿移植结果的基础上，通过干细胞源性细胞来诱导多巴胺能神经元具有显著疗效。

虽然胎儿干细胞移植入帕金森病患者的疗效较差，但是各种外源性干细胞产生的多巴胺能神经元在动物模型中是可行的，如胚胎干细胞、骨髓及胎儿大脑源性干细胞[3,5-7]。胚胎干细胞和骨髓间充质干细胞分化的多巴胺能神经元移植入大鼠帕金森病模型后可引起神经功能性恢复[8-9]。另外有研究表明，通过应用诱导多能干细胞可使患者产生特殊的多巴胺能神经元作用[10]。这些干细胞被移植入啮齿类动物帕金森病模型，都能显著地改善其功能性缺损并使细胞整合进入宿主组织[11]。某些因素影响着干细胞治疗方法在神经退行性疾病中的治疗效率，如移植神经元在宿主组织中的转移和整合程度，及轴突伸展达到靶区的距离[12]。突触可以反映神经元网络的功能状态，因此分化细胞是否确实变为功能性多巴胺能神经元是由突触的形成和突触释放的多巴胺能神经递质决定的[13]。另外，干细胞移植具有阻止疾病进程的作用。研究发现，表达神经保护性因子的人体干细胞的植入可阻止现存神经元的死亡，如神经胶质细胞源性神经营养因子[14]。研究表明，一些生长因子 (神经胶质源性神经营养因子、脑源性神经营养因子、类胰岛素生长因子及血管内皮生长因子) 在神经退行性疾病模型中有保护作用，并在主要疾病的病灶处提供支持[15-20]。研究表明，生长因子，如碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、神经生长因子、胶质细胞源性神经营养因子、脑源性神经营养因子等也有促进干细胞增殖分化为神经细胞的能力。在生长因子的参与下，干细胞可增殖分化成神经细胞，如使用碱性成纤维细胞生长因子2、类维生素A 或神经生长因子[3]。基因修改被广泛地应用于干细胞治疗。当前被用于基因修改的多巴胺能神经元主要来源于变异的小鼠模型、细胞系研究及病毒转录的初期干细胞或神经前体细胞。基于此，假设在产生多巴胺能神经元的干细胞中，基因调控、神经影响因子或外来信号因子与在三维灌注微反应器中的动态神经网络的这种联合构建将拥有巨大的效率和效力[13]。

1.2卒中缺血性卒中是由大脑动脉缺血引起的局部贫血、神经元和胶质细胞的缺失及运动、感觉或者认知损伤，至今尚无有效的治疗方法。干细胞治疗逐渐被寄予厚望，干细胞移植 (包括胚胎干细胞、间充质干细胞、神经干细胞)通过处理干细胞表面蛋白定位靶区域；增加干细胞在体内的存活率；动物模型中干细胞的追踪；干细胞使用的安全性；通过基因修饰使干细胞表达生长因子等，都曾在动物模型中取得较单一使用干细胞更好的功能恢复结果[21]。卒中损伤的成年啮齿类动物可通过它本身的神经干细胞自我修复和分化功能达到一定的恢复效果。利用诱导多能干细胞自体移植是另一个新方法。但诱导产生的功能性皮层神经元能否引起行为恢复尚待研究。研究表明，人体皮肤源性诱导多能干细胞移植入卒中大鼠模型的皮质内后检测出向皮质神经元前体分化，并形成功能性神经元，神经通路的功能性得到改善[22]。关于卒中患者的临床报告同样显示，人体间充质干细胞可能使患者得到功能性改善，且没有不良反应，然而相关机制尚不完全清楚[23]。新生神经元的存活量的增加，及与神经环路整合效率的提高使治疗效果更加可观。神经因子的存在不仅可以促进神经形成，同时也可提高新神经元的存活率。至今为止被研究较多的神经因子包括成纤维细胞生长因子2、表皮生长因子、干细胞因子、红细胞生成素、脑源性神经营养因子、天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶禁制因素及抗炎症药物[3]。

1.3肌萎缩侧索硬化症肌萎缩侧索硬化症的特点是大脑皮质、脑干和脊髓中运动神经元的功能障碍和进一步的退变，肌无力的症状发展迅速并在几年内引起死亡，却无有效的治疗方法，但干细胞治疗可能有修复上、下运动神经元的功能，并且新形成的神经元有可能整合进入神经环路。研究表明，在体外有可能从各种来源的干细胞中产生下运动神经元，包括胚胎干细胞、胎儿中枢神经系统[3]。但是，这些神经元是否可以整合入现存的神经回路并修复运动功能还没被确定。使用干细胞阻止运动神经元死亡是更实际的、见效快的临床方法。临床研究表明，将人体胚胎干细胞注入有运动神经元损伤的大鼠脑脊髓液中，胚胎干细胞可整合进入脊髓并促使运动功能恢复[24],这种方法可以通过基因修饰达到改善，干细胞分泌因子促进运动神经元存活。例如，一项研究表明，人体前体细胞可存活于接受移入的肌萎缩侧索硬化症大鼠模型脊髓内，并可通过基因修改设计表达胶质细胞源性神经营养因子，释放神经营养因子[25]。

1.4亨廷顿病亨廷顿病以舞蹈症和进行性痴呆为特点，具有致死性，无有效治疗方法。亨廷顿病是由纹状体内的投射神经元死亡引起的。干细胞治疗可以通过替代和保护纹状体神经元来修复和保存脑部功能。在亨廷顿病的动物模型中，利用细胞替换原理，通过胎儿纹状体神经元移植物可以促进功能恢复，但在动物模型中没有发生纹状体神经环路的重建。近期发现，人类神经干细胞移植入大鼠大脑，通过营养机制可减少运动修复[26-27]。此时，相比于神经元替换治疗，利用干细胞的神经保护作用和营养因子的释放，阻止疾病恶化的这种临床方法是可行的。

1.5脑肿瘤脑肿瘤是儿童癌症病死率第一的主要因素，至今仍是很难治愈的疾病。当前对脑肿瘤有效的治疗方法包括结合放射和药物治疗的扩大的外科切除术，有效地改善患者的存活率。然而，在大部分患者中脑肿瘤仍是不可治愈的。大多数脑肿瘤的当前研究聚焦于大肿瘤块的分子和细胞分析。转基因的神经干细胞可能也被用于治疗多种人体脑肿瘤。例如， 氟胞嘧啶连同神经干细胞可以表达胞嘧啶脱氨酶，一种生物活性因子，可以显著地减少体内的肿瘤负荷。另外表达胞嘧啶脱氨酶基因的神经干细胞也可以产生一种杀死肿瘤细胞并经历自我消除的药剂。在使用氟胞嘧啶的大鼠模型中表达胞嘧啶脱氨酶基因神经前体细胞中观察到胶质肿瘤块显著地减少。在无胸腺裸鼠模型研究表明，神经干细胞分泌凋亡前体蛋白凋亡素2配体，可以治疗人类神经胶质瘤。在鼠科颅内髓母细胞瘤模型中，表达胞嘧啶脱氨酶基因的人体神经干细胞被注射进对侧的大脑半球，然后用氟胞嘧啶全身性治疗[28]。组织学分析显示神经干细胞迁移入肿瘤床和损伤边界，导致肿瘤块76%的减少[29]。这一发现为更深入地评估神经干细胞基础的治疗包括神经胶质瘤和髓母细胞瘤的人体脑肿瘤细胞递药系统提供了基础理论。成体大脑几个中枢神经系统区域中有自我修复和替换丧失的神经元的能力，如嗅球、海马回、室管膜下区及皮质。在这些神经发生区域，神经干细胞可以增殖分化形成神经元或胶质细胞，可以为细胞更新和细胞替代提供一个存储空间。神经干细胞可以成为治疗脑部肿瘤引起的神经疾病的合适的组分。

2干细胞在非系统性神经损伤性疾病中的治疗作用

2.1外伤性脑损伤外伤性脑损伤不仅导致大量的残疾和死亡，而且会导致癫痫和脑功能障碍，严重影响患者的生活质量。经过大量研究，对于外伤性脑损伤导致的功能障碍仍没有令人满意的治疗方法。而越来越多的证据表明，干细胞移植可以成为治疗外伤性脑损伤的功能障碍的首选方法[30]。因为有细胞数量巨大、没有伦理问题的限制、低免疫排斥性以及容易获取几大优势，对于外伤性脑损伤的细胞治疗，人体羊膜间充质干细胞成为极有潜力的移植材料。近期的研究表明，羊膜间充质干细胞在小鼠实验性的自体免疫脑脊髓炎中的发展是有益的，并且在缺血性大鼠模型中，大脑内的移植可以改善行为的功能障碍以及显著减少梗死体积。中枢神经系统中，成熟神经元没有产生新神经元的能力，所以许多研究目标开始放在更原始的细胞上，例如将神经干细胞或间充质干细胞作为移植的种子细胞[31-34]。据报道，来源于间充质干细胞的用于移植的神经干细胞可以分化成神经元并显著地改善动物损伤模型神经上的功能[35-36]。最近一项实验显示，人体神经干细胞移入外伤性脑损伤的大鼠，相比于人体间充质干细胞组，移植有更长的保护作用[34]。然而，其他的研究表明未分化的间充质干细胞可以分泌神经营养因子，对中枢神经系统提供治疗性的改善。类似于骨髓间充质干细胞，人体羊膜间充质干细胞在体外有多向分化的能力。羊膜间充质干细胞可以被诱导分化后可形成类神经球。实时荧光定量聚合酶链反应技术和免疫细胞化学分析表明，羊膜间充质诱导的神经干细胞高表达与不成熟神经细胞相关的基因，如巢蛋白[37]、sox2[38]、musashi-1[39]，表明羊膜间充质干细胞可能是治疗神经性疾病的神经干细胞的新资源。

2.2脊髓损伤脊髓损伤是严重的中枢神经系统损伤，主要的临床症状包括损伤水平下的运动感觉以及括约肌功能障碍。至今没有明显有效的脊髓损伤治疗方法，这归因于其复杂的发病机制[40]。轴突再生是唯一一种修复功能的方法[41]。而神经胶质的瘢痕组织、分子屏障、微环境抑制剂以及缺少神经营养因子支持，均会抑制轴突再生[42]。因此，应用干细胞治疗脊髓损伤的关键是建立适于干细胞生存分化，并能调节神经营养因子表达的微环境。损伤区域的间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)可分泌细胞因子:胰岛素样生长因子、脑源性神经营养因子、血管内皮生长因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、成纤维生长因子2及转化生长因子 12。在脊髓损伤动物模型中，MSCs 有抗细胞凋亡、抗炎及免疫调节作用。转基因的 MSCs对脊髓损伤修复能力增强，可促进自身的存活以及神经元再生。其中很多蛋白可以应用于修饰 MSCs，例如，神经营养因子 (神经营养因子3、脑源性神经营养因子、胶质细胞系源性神经营养因子、神经生长因子) 受体酪氨酸激酶，肝细胞生长因子。需要更多的关于转基因MSCs的信息，包括转基因表达的水平稳定，精确的基因调节以及安全性。更多的实验探索和临床调查研究将考虑对对作用机制治疗效果和安全性质有更深入的了解[43]。

3展望

干细胞治疗的临床应用为很多不可治愈的神经性疾病带来新的方法。这些疾病的实验模型的研究结果为临床干细胞治疗方法提供了基本思路。除了细胞替代之外，干细胞通过免疫调节、营养作用、神经保护或血管发生的刺激都有一定的临床应用价值。然而，许多因素仍是不可控制的，并且未来需要不断地探索更加安全、有效、可行的干细胞治疗方法。而一些其他重要的问题亟待解决，在干细胞治疗应用临床之前，需要了解哪种来源的干细胞更适合于哪种神经疾病。因此，必须更好地了解每种来源干细胞的作用机制的知识，例如其增殖、分化、存活、功能、整合以及它们的剂量和给药途径，以便选择合适来源的干细胞。此外，为了减少患者治疗的风险，细胞如何提取、培养、移植必须有一定的标准。尤其在关于致瘤性方面进行长期的研究，以至于量化干细胞的准备方法。因此，需要更多的临床研究为神经退行性疾病患者提供更加安全和有效的干细胞治疗。

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The Latest Advances in Stem Cell Therapy for Neurological Diseases

LIHan,HEJia-cai.

(StomatologicHospital﹠College,AnhuiMedicalUniversity,CentralLabofOralDiseasesResearchofAnhuiProvince,Hefei230032，China)

Abstract:A large number of patients with nerve injury need effective therapy to achieve functional restore and reconstruction,but nerve regeneration and repair has been a major challenge in clinical medicine.Since the discovery of stem cell culture and neurons transplantation,the stem cell therapy for neurological disease has become a hot spot in neurological medicine research. Previous studies have shown that specific growth factor could induce neural stem cells to differentiate,or directly transplant nerve stem cells to repair nerve effectively.However,the studies have just started,and there are a lot of fundamental problems to solve.Here is to make a review of the latest advances of stem cell therapy for the neurological diseases,with the hope to provide some new ideas for the future study.

Key words:Stem cell therapy; Neurodegenerative disorders; Nerve injury disease

收稿日期:2014-07-18修回日期:2014-10-23编辑:楼立理

基金项目：国家自然科学基金(81371114)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.001

中图分类号:Q819； R741

文献标识码:A

文章编号：1006-2084(2015)10-1729-04