尿KIM-1在对比剂肾病早期诊断中的临床意义

韩世飞，王学敏，韩胜华，曹雪滨

· 论著 ·

尿KIM-1在对比剂肾病早期诊断中的临床意义

韩世飞，王学敏，韩胜华，曹雪滨

目的了解血清肾脏损伤因子-1（kidney injury molecule-1，KIM-1）对经皮冠状动脉造影（CAG）/介入治疗（PCI）患者早期肾毒性的评估价值。方法选择2014年2月～2014年6月在衡水市人民医院心内科接受CAG/PCI治疗的患者46例。于术前、术后12 h、72 h分别测定血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、胱抑素C（Cys C）、尿肾脏损伤因子-1（KIM-1）、尿微量白蛋白（u-mALB）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG酶）水平变化。结果46例CAG/PCI术前无肾功能损害患者中4例患者发生对比剂肾病，发生率为8.70%。CAG/PCI术后12 h血清Cys C、u-mALB、KIM-1水平与治疗前比较均有显著性差异（P＜0.05），CAG/PCI术后72 h血清Cys C、u-mALB、KIM-1水平与术前比较无显著性差异（P＞0.05）。CAG/PCI术后第72 h与术后12 h比较Cys C、u-mALB、KIM-1水平有显著性差异（P＜0.05）。CAG/PCI术后12 h BUN、SCr、尿NAG酶水平与术前比较无显著性差异（P＞0.05），CAG/PCI术后72 h BUN、SCr、尿NAG酶水平与术前比较亦无显著性差异（P＞0.05）；CAG/PCI术后72 h与术后12 h比较NAG酶、SCr无统计学差异（P＞0.05），而BUN水平有统计学差异（P＜0.05）。结论KIM-1、Cys C、u-mALB是反映对比剂早期肾毒性的敏感指标。

对比剂肾病；冠状动脉造影；肾脏损伤因子-1；血清胱抑素C；尿微量白蛋白

近年来冠心病介入治疗取得了较大的发展，随着影像学和介入诊治技术的发展，接受冠状动脉介入检查及治疗的患者人数逐年增加，对比剂的应用越来越广泛，因对比剂所致的对比剂肾病（CIN）目前已成为仅次于肾灌注不足和肾毒性药物引起的医院获得性急性肾损伤的第三大常见原因[1-3]。CIN多表现为急性、可逆性肾功能损害, SCr在造影后3～5 d达到峰值，10～21 d内可恢复正常[4]。目前常用评估CIN的检测指标包括血尿素氮（BUN）、血清肌酐（SCr）、尿微量白蛋白（u-mALB）等。但是SCr对早期肾损害的敏感程度不高，近年来发现了一些评价肾功能早期损害的生物指标，如血清胱抑素C（cystatin C，Cys C）、尿肾脏损伤因子-1（KIM-1）、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（NAG酶）等。最近有研究表明在早期肾脏损害的监测中KIM-1可能比SCr更敏感和可靠[5-7]。本研究通过冠状动脉介入病例术前、术后KIM-1、CysC、NAG酶、u-mALB、BUN、SCr等各项指标，评价上述指标在反应对比剂肾毒性方面的敏感性。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2014年2月～2014年6月在衡水市人民医院心内科接受经皮冠状动脉造影（CAG）或冠状动脉介入治疗（PCI）的患者46例。其中男性26例，女性20例，年龄45～84（64.74±8.76）岁；合并高血压30例，糖尿病7例，高脂血症18例，CAG/PCI介入术前血清SCr（71.57±20.19）μmol/L，均正常范围（SCr＜133 μmol/L）。术中使用低渗非离子型的对比剂，所有患者术后口服500 ml水化，术后1 ml/（kg·h）静脉补液6 h。术前所有患者口服氯吡格雷600 mg。观察期间不加用ACEI、ARB、利尿剂等药物。排除标准：造影前1周内肾功能损害，SCr波动超过基线20%，造影后3 d内加用ACEI、ARB、利尿剂等肾毒性药物，孕妇，对比剂过敏，依从性差的患者。

1.2 方法

1.2.1 冠状动脉造影方法及对比剂选择选择桡动脉径路，按Judkin’s方法，6F造影导管或者指引导管进行经皮冠状动脉造影或者介入治疗。对比剂选用低渗性对比剂碘海醇（上海通用电气药业有限公司生产），剂量（71.57±20.19）ml。

1.2.2 观察指标及检测方法分别于术24 h内及术后12 h、72 h抽取外周血4 ml，分离血清测定SCr、BUN、Cys C，同时，分别于冠状动脉造影或者介入术24 h内及术后第12 h、72 h留晨尿10 ml测定尿NAG酶、u-mALB。另留取尿标本10 ml，-80℃保存，用于集中测定尿KIM-1。血标本送本院生化室（日立7600-020型全自动生化分析仪）用于检测肌酐、尿素氮、Cys C、u-mALB尿、NAG酶。

1.3 相关诊断标准对比剂肾病（CIN）的诊断标准：根据2005年欧洲泌尿生殖放射学会（ESUR）的对比剂指南，即血管内应用对比剂3 d内出现肾脏损害，表现为血肌酐较基础水平升高25%，或较基础水平升高44.2 μmol/L（绝对值升高＞0.5 mg/ml）, 并除外其他原因所致者[8]。

1.4 统计学处理采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差表示，不同时间点肾功能指标均数比较采用配对方差分析，组间比较采用q检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

46例CAG/PCI术前无肾功能损害患者中4例患者发生对比剂肾病，发生率为8.70%，与之前报道的基本相符[9]。

CAG/PCI术后12 h血清Cys C、u-mALB、KIM-1水平与CAG/PCI治疗前比较均有显著性差异（P＜0.05），CAG/PCI术后72 h血清Cys C、u-mALB、KIM-1水平与CAG/PCI术前比较无显著性差异（P＞0.05）。CAG/PCI术后72 h与CAG/PCI术后12 h比较Cys C、u-mALB、KIM-1水平有显著性差异（P＜0.05）。CAG/PCI术后12 h BUN、SCr、尿NAG酶水平与CAG/PCI术前比较无显著性差异（P＞0.05），CAG/PCI术后第72 h BUN、SCr、尿NAG酶水平与CAG/PCI术术前比较亦无显著性差异（P＞0.05）；CAG/PCI术后72 h与第CAG/PCI术后12 h比较NAG酶、SCr无统计学差异（P＞0.05），而BUN有统计学意义（P＜0.05）（表1）。

表1 经皮冠状动脉造影或介入治疗前后肾功能指标的变化（n=46）

3 讨论

随着对比剂在诊断和介入手术中使用的增加，对比剂肾病目前已经成为医源性急性肾损害的重要原因，怎样预防及早期发现对比剂肾病已经引起广泛重视。目前对比剂肾病的诊断标准最常用指标仍然是SCr浓度，由于SCr浓度的变化受体质量、营养状况、种族、年龄、性别等影响，并且SCr作为肾功能下降的早期指标缺乏敏感性，其误差达50%以上，通常在患者对比剂使用48 h内SCr无明显改变，SCr的峰值出现在对比剂使用后3～5 d，1～3周内恢复到基础水平。故而寻找一个能更敏感、更准确、更早期、检测方法相对简单方便的指标显得尤为重要。

KIM-1是Ichimura等[10]于1998年采用表象差异分析在缺血再灌注大鼠肾细胞中识别的一种新的Ⅰ型跨膜蛋白，命名为肾脏损伤因子-1（kidney injury molecule-1，KIM－1）。 KIM-1是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族。其大量表达于缺血再灌注损伤后再生的近曲小管上皮细胞,而在正常肾组织中表达甚微。KIM-1在肾损伤发生后12 h开始表达和分泌，并持续存在于肾小管上皮细胞直到细胞损伤完全修复[11]。尿KIM-1可成为检测早期肾损伤的可靠生物学标记物，将在早期诊治、临床疗效的评价、预后的判断以及药物肾毒性的鉴定中发挥重要作用。

本研究未发现任何患者CAG/PCI治疗后12 h SCr水平较术前升高5 mg/L或25%以上，但72 h有4例SCr水平较术前升高25%以上，即发生了对比剂肾病，发病率为8.70%，与王磊等[12]研究接近。表明SCr在早期肾功能损伤时不能检测出来，但与术前相比，KIM-1在术后12 h即明显升高，且超过正常范围，在术后72 h虽然仍明显升高，但与12 h相比已明显下降。表明在急性肾损伤新型生物学标记物中，KIM-1是比较好的指标，能早在术后12 h诊断CIN[13]。本研究之所以采用尿KIM-1，一是因为尿液方便收集，二是因为尿KIM-1的灵敏度高，对于早期肾损伤较敏感。

u-mALB是相对分子质量为60KD的中分子质量蛋白质，带负电荷，正常情况下尿中仅有微量能通过肾小球滤过膜，绝大多数又被肾小管重吸收，因此在生理条件下尿液中仅出现极少量白蛋白[14]。尿微量白蛋白异常增多反映肾脏异常渗漏蛋白质。尿微量白蛋白能反映肾小球的轻微损害，反映肾脏结构和功能变化，是早期发现肾病最敏感、最可靠的诊断指标[15]。本研究显示与造影及/或介入治疗前相比，术后第12 h尿u-mALB明显升高，且都超过正常范围，有统计学意义。术后72 h恢复基线，与术前相比无差异。潘风军等[16]发现造影后24 h u-mALB与术前比较有显著差异性，术后48 h与术前比较无显著差异。本研究提示术后12 h即可升高，提示尿u-mALB是评估对比剂早期肾毒性的敏感指标。

Cys-C是一种碱性非糖化蛋白，属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族成员之一。肾脏是唯一清除循环中 Cys-C的器官[17]，正常情况下在近曲小管被重吸收和降解，肾小球滤过的Cys-C也不会返回血流中，因此，血清Cys-C是反映肾功能损伤的一项灵敏指标，在肾小球改变的早期，就能在血液中检测到Cys-C浓度的变化。Cys-C不受患者性别、年龄、饮食、药物、炎症等因素的影响，在1岁后稳定，且不随时间的变化而变化[18]。本研究显示与造影及/或介入治疗前相比，术后第12 h尿Cys-C明显升高，且超过正常范围，有意义。术后第72 hCys-C开始下降，与术前比较，术后第72 hCys-C恢复基线水平，无意义。但与术后12 h相比P＜0.05，有统计学意义。表明CYs-C也是肾脏损伤早期的标志物。

NAG广泛存在于各组织的溶酶体中，是一种高相对分子质量的溶酶体水解酶。 近端肾小管上皮细胞中含量特别丰富，正常情况下，血清中的NAG不能通过肾小球滤过膜，肾小管上皮细胞以胞吐形式向尿液中分泌少量的NAG酶，尿液中含量极微。当近曲肾小管受损时，尿中NAG酶活性显著增高，且较其他尿酶增高更早，因此尿NAG酶是反应肾小管损伤的迅速而敏感的指标[19]。但研究显示与CAG/PCI治疗前相比，术后第12 h尿NAG未能明显升高，无统计学意义。术后第72 h NAG酶开始下降;与术前比较，术后第72 h NAG恢复基线水平，无意义。

综上所述，KIM-1、u-mALB、Cys-c均为反应对比剂早期肾毒性的敏感指标，在临床评估对比剂肾病方面，尿KIM-1因其留取标本简单易行，无创伤损害，有望成为造影或介入治疗术后短期留院的患者早期预测对比剂肾病的新指标。

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Clinical significance of kidney injury molecule-1 in early diagnosis of contrast-induced nephropathy

HAN Shi-fei*, WANG Xue-min, HAN Sheng-hua, Cao-Xue-bin.*Department of Cardiology, People's Hospital of Hengshui City, Hebei Province, Hengshui 053000, China.

Cao-Xue-bin, E-mail: caoxb252@163.com

ObjectiveTo investigate the significance of kidney injury molecule-1 (KIM-1) to reviewing early nephrotoxicity of contrast in patients undergone coronary angiography (CAG) and/or percutaneous coronary intervention (PCI).MethodsThe patients (n=46) undergone CAG/PCI were chosen from Feb. 2014 to Jun. 2014. The changes of blood urea nitrogen (BUN), serum creatinine (SCr), cystatin C (Cys C), KIM-1, urinary micro albuminuria (U-mAlb) and urinary NAG enzyme were detected before and 12 h and 72 h after CAG/PCI.ResultsOf 46 patients without kidney injury before CAG/PCI, there were 4 (8.70%) with contrast-induced nephropathy after CAG/PCI. The levels of Cys C, u-mALB and KIM-1 showed significant difference 12 h after CAG/PCI (P＜0.05), and showed no significant difference 72 h after CAG/PCI compared with those before CAG/PCI (P＞0.05). The levels of Cys C, u-mALB and KIM-1 showed significant difference 72 h after CAG/PCI compared with those 12 h after CAG/PCI (P＜0.05). The levels of BUN, SCr and NAG enzyme showed no significant difference 12 h after CAG/ PCI compared with those before CAG/PCI (P＞0.05), and showed also no significant difference 72 h after CAG/PCI (P＞0.05). The levels of NAG enzyme and SCr showed no significant difference, and BUN level showed significant difference 72 h after CAG/PCI compared with those12 h after CAG/PCI (P＞0.05).ConclusionKIM-1, Cys C and u-mALB are sensitive indexes reflecting early nephrotoxicity of contrast.

Contrast-induced nephropathy; Coronary angiography; Kidney injury molecule-1; Serum cystatin C; Urinary micro albuminuria

R541.4

A

1674-4055(2015)06-0751-03

2015-03-17）

（责任编辑：田国祥）

衡水市科学技术研究与发展计划课题(13007A)

053000 衡水,河北省衡水市人民医院心内科(韩世飞,王学敏);衡水冀州市医院重症医学科(韩胜华);解放军第252医院心血管中心(曹雪滨)

曹雪滨,E-mail:caoxb252@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2015.06.08