利拉鲁肽与预混胰岛素治疗2型糖尿病的效果比较

吴嘉鸣，唐宏霞，董陆玲*，马亚楠，张贵山，杨秀红

(1.河北省张家口市第一医院内分泌科，河北 张家口 075000；2.河北省张家口市桥西区人民医院检验科，河北 张家口 075000)



·论 著·

利拉鲁肽与预混胰岛素治疗2型糖尿病的效果比较

吴嘉鸣1，唐宏霞1，董陆玲1*，马亚楠2，张贵山1，杨秀红1

(1.河北省张家口市第一医院内分泌科，河北 张家口 075000；2.河北省张家口市桥西区人民医院检验科，河北 张家口 075000)

目的观察比较胰高血糖素样肽1类似物利拉鲁肽和预混胰岛素降糖方案的临床疗效。方法按照随机、对照研究设计方案将2型糖尿病患者40例分为利拉鲁肽组及预混胰岛素组各20例；利拉鲁肽组皮下注射利拉鲁肽，预混胰岛素组给予精蛋白生物合成人胰岛素(30R或50R)；观察2组体质量指数(bodymassindex，BMI)、空腹血糖(fastingplasmaglucose，FPG)、餐后2h血糖(2hplasmaglucose，2hPG)、糖化血红蛋白(glucatedhaemoglobinA1c，HbA1c)、空腹C肽(fastingconnectingpeptide，FC-P)、餐后2hC肽(2hconnectingpeptide，2hC-P)、收缩压(systolicbloodpressure，SBP)、舒张压(diastolicbloodpressure，DBP)、胆固醇(totalcholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoprotein-cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TG)、胰岛β细胞功能指数(homeostasismodelassessment-β，HOMA-β)、 胰岛素抵抗指数(homeostasismodelassessmentforinsulinresistance，HOMA-IR)变化和不良反应发生情况。结果治疗前利拉鲁肽组和预混胰岛素组各项指标差异均无统计学意义。治疗后利拉鲁肽组FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、SBP、TG较治疗前降低，FC-P、2hC-P、HOMA-β较治疗前升高(P<0.05)；治疗后预混胰岛素组FPG、2hPG、HbA1c较治疗前降低(P<0.05)。治疗后利拉鲁肽组BMI、HOMA-IR、SBP、TG较预混胰岛素组降低，FC-P、2hC-P、HOMA-β较预混胰岛素组升高(P<0.05)。预混胰岛素组发生低血糖反应5例，均在夜间，进食后缓解。利拉鲁肽组发生胃肠道反应3例。结论利拉鲁肽除有效降糖外，还在保护靶器官、改善血管功能、降压、调脂等方面有广阔的应用前景。

糖尿病，2型；利拉鲁肽；预混胰岛素doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.11.019

近年来，2型糖尿病成为临床常见且重要的慢性代谢性疾病。尽管目前针对2型糖尿病有包括胰岛素在内的多种有效的治疗药物，但在临床工作中仍有一些令临床医生感到棘手的问题，诸如体质量增加、频繁或严重低血糖发生、长期大量口服药物造成胃肠道不适及依从性差、胰岛素用量过大等问题。如何选择安全有效、方便使用的使患者血糖长期平稳达标的治疗方案，是临床医生面临的难题。本研究观察利拉鲁肽与常规预混胰岛素治疗方案的效果及安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2013年11月—2014年10月河北省张家口市第一医院内分泌科住院的2型糖尿病患者40例。入选标准：①年龄>18岁；②糖化血红蛋白8%～15%；③入选前经饮食控制、运动控制，应用一种或多种口服降糖药物治疗，每种药物的使用剂量调整充分，未使用胰岛素降糖治疗的患者。排除标准：①1型糖尿病；②糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高血糖高渗综合征等糖尿病急性并发症；③恶性肿瘤，各种急性感染性疾病，妊娠、哺乳，严重心脑肾等全身重要脏器疾病，胰腺炎；④其他依从性差等影响按疗程用药及监测随访的患者。按照随机、对照研究设计方案分为利拉鲁肽组及预混胰岛素组。其中利拉鲁肽组20例，男性12例，女性8例，年龄42～62岁，平均(52.6±6.2)岁，病程(5.5±1.4)年；预混胰岛素组20例，男性11例，女性9例，年龄 37～58岁，平均(51.5±5.9)岁，病程(5.3±1.5)年。2组性别、年龄、病程等基线资料差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

所有患者入组前均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗 利拉鲁肽组皮下注射利拉鲁肽，1次/d，起始剂量0.6mg/d，1周后根据血糖情况调整剂量至1.2mg/d，根据患者耐受情况，最大剂量1.8mg/d，观察12周。预混胰岛素组给予精蛋白生物合成人胰岛素(30R或50R)，根据血糖调整剂量至血糖平稳达标。2组均可在必要时联合二甲双胍、阿卡波糖维持血糖平稳。

1.3 观察指标 观察体2组质量指数(bodymassindex，BMI)、空腹血糖(fastingplasmaglucose，FPG)、餐后2h血糖(2hplasmaglucose，2hPG)、糖化血红蛋白(glucatedhaemoglobinA1c，HbA1c)、空腹C肽(fastingconnectingpeptide，FC-P)、餐后2hC肽(2hconnectingpeptide，2hC-P)、收缩压(systolicbloodpressure，SBP)、舒张压(diastolicbloodpressure，DBP)、胆固醇(totalcholesterol，TC)、低密度脂蛋白胆固醇(low-densitylipoprotein-cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(high-densitylipoprotein-cholesterol，HDL-C)、三酰甘油(triglyceride,TG)的变化，低血糖发生例数及严重程度，以及胃肠道等不良反应发生情况。根据FC-P计算胰岛β细胞功能指数(homeostasismodelassessment-β，HOMA-β)=20×FC-P/(FPG-3.5)及胰岛素抵抗指数(homeostasismodelassessmentforinsulinresistance，HOMA-IR)=1.5+FPG×FC-P/2.8。

2 结 果

治疗前利拉鲁肽组和预混胰岛素组各项指标差异无统计学意义。治疗后利拉鲁肽组FPG、2hPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、SBP、TG较治疗前降低，FC-P、2hC-P、HOMA-β较治疗前升高(P<0.05)，DBP、TC与治疗前比较差异无统计学意义；治疗后预混胰岛素组FPG、2hPG、HbA1c较治疗前降低(P<0.05)，BMI、FC-P、2hC-P、HOMA-β、HOMA-IR、SBP、DBP、TC、TG与治疗前比较差异无统计学意义。治疗后利拉鲁肽组FPG、2hPG、HbA1c、DBP、TC与预混胰岛素组比较差异无统计学意义，BMI、HOMA-IR、SBP、TG较预混胰岛素组降低(P<0.05)，FC-P、2hC-P、HOMA-β较预混胰岛素组升高(P<0.05)。见表1。

预混胰岛素组发生低血糖反应5例，均在夜间，进食后缓解；利拉鲁肽组发生胃肠道反应3例，主要表现为恶心、腹胀，未予特殊治疗，自行缓解。

组别FPG(mmol/L)治疗前治疗后2hPG(mmol/L)治疗前治疗后HbA1c(%)治疗前治疗后BMI治疗前治疗后利拉鲁肽组 10.00±1.807.33±1.52*14.42±2.418.27±1.26*9.90±1.306.77±1.04*27.61±2.6624.61±2.62*预混胰岛素组9.33±1.297.07±1.00*13.90±3.439.40±2.77*10.06±1.546.69±0.77*26.38±2.8626.81±2.75t 1.3530.6390.5551.6610.3550.2761.4082.590P 0.1840.5270.5820.1050.7240.7840.1670.013组别FC-P(μg/L)治疗前治疗后2hC-P(μg/L)治疗前治疗后HOMA-β治疗前治疗后HOMA-IR治疗前治疗后利拉鲁肽组 1.73±1.202.54±1.06*2.73±1.003.26±0.93*25.66±15.0155.54±33.00*3.32±1.792.40±0.79*预混胰岛素组1.70±1.071.70±1.172.61±1.042.51±1.0629.59±25.2835.93±25.083.43±1.403.58±0.53t 0.0832.3800.3722.3790.6982.1160.2175.547P 0.9340.0230.7120.0230.5540.0410.8300.000组别SBP(mmHg)治疗前治疗后DBP(mmHg)治疗前治疗后TC(mmol/L)治疗前治疗后TG(mmol/L)治疗前治疗后利拉鲁肽组 137.0±19.8122.1±11.3*84.5±13.683.0±12.15.41±0.974.51±0.852.77±1.301.82±0.68*预混胰岛素组136.8±18.6135.6±16.481.7±10.480.2±8.85.27±1.024.94±0.792.72±1.272.42±0.71t 0.0333.0310.7310.8370.4451.6570.1232.730P 0.9740.0040.4690.4080.6590.1060.9030.010

*P<0.05与治疗前比较(配对t检验)

3 讨 论

胰高血糖素样肽1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)是由小肠L细胞分泌的肠肽类激素，具有多种降糖机制，如促进胰岛素分泌，抑制胰高糖素分泌，延缓胃排空，增强肌肉、脂肪等外周组织葡萄糖利用，改善胰岛β细胞功能等[1]。利拉鲁肽是生物工程人工合成的胰高血糖素样肽类似物，将第34位赖氨酸替换为精氨酸，并且在第26位增加16碳棕榈酰脂肪酸侧链。2型糖尿病患者同时存在胰岛β细胞衰减、α细胞增生及GLP-1分泌缺陷等病理生理问题，胰高血糖素样肽可针对上述病理生理过程，智能化、多靶点作用于神经内分泌等多个系统的“全能”降糖方案。本研究结果显示，利拉鲁肽组治疗后HbA1c较治疗前下降明显，与预混胰岛素组比较差异无统计学意义。与相关文献报道结论一致[2]。

利拉鲁肽作为通过多种作用机制降糖的药物，可应用于糖尿病各个病程阶段[3]。糖尿病患者的胰腺β细胞凋亡，α细胞增生活跃，虽然胰岛α细胞无GLP-1受体，但GLP-1可通过作用于胰岛δ细胞抑制生长抑素及促进胰岛素分泌，从而抑制胰高糖素分泌[4]。同时，病程较长的患者也可从利拉鲁肽延缓胃排空及减轻体质量等胰腺外效应中获益。研究证实，病程与利拉鲁肽效用无显著相关趋势[5]。

利拉鲁肽区别于其他降糖药物的独特疗效还体现在减轻体质量、保护心血管、减少低血糖发生率等方面。利拉鲁肽能够减少患者体质量，基线BMI越高的患者体质量减少越多[6]。研究显示，利拉鲁肽使用剂量达到1.8mg/d时，具有较高BMI基线值的患者较低基线值的患者HbA1c降低更显著，52周后体质量降低2.05～3.75kg，呈剂量依赖性，且体质量减轻发生在开始利拉鲁肽治疗的16周内，不会出现长期持续的体质量下降。本研究结果显示，利拉鲁肽组BMI治疗后较治疗前明显降低(P<0.05)，而预混胰岛素组治疗前后BMI差异无统计学意义，且治疗后利拉鲁肽组BMI低于预混胰岛素组(P<0.05)。

利拉鲁肽的延缓胃排空作用可以导致恶心、呕吐等胃肠道反应。研究证实，在随意进餐状态下，利拉鲁肽剂量为1.8mg/d时可使平均能量摄入降低18%，说明恶心、呕吐等胃肠道反应至少不是造成体质量减轻的惟一原因。本研究利拉鲁肽组仅有3例出现轻度恶心、呕吐、腹泻症状，未予特殊处理，继续坚持用药后症状缓解，无患者因胃肠道反应退出试验。

众所周知，肥胖与心脑血管疾病、高血脂、高血压等代谢异常疾病有高度相关性。利拉鲁肽减少体质量的作用，能够有效改善胰岛素敏感性，降低冠心病、脑梗死、代谢综合征等一系列疾病的发病危险。本研究结果显示，利拉鲁肽组治疗后SBP、TG较治疗前下降，且低于预混胰岛素组(P<0.05)。利拉鲁肽可能通过减低SBP、TG指标，保护内皮细胞功能，抑制心肌细胞凋亡，改善心肌功能。低血糖是糖尿病降糖治疗中可能出现的棘手问题。临床观察证实，胰岛素泵降糖明显，可减少低血糖发生率[7]。但胰岛素泵在糖尿病患者日常生活中的应用受到种种限制，而在LEAD系列研究中，利拉鲁肽联合二甲双胍降糖时低血糖发生率为0.03～0.09次/人·年。利拉鲁肽对低血糖钳夹试验中反向调节性胰高糖素升高的反应无影响，提示利拉鲁肽的促胰岛素分泌作用及胰高糖素作用均为血糖依赖性。本研究利拉鲁肽组患者无严重低血糖发生。

C肽是与胰岛素等分子分泌、释放入血的，半衰期较胰岛素更长，C肽可作为反映胰腺β细胞功能的指标[8]。本研究利拉鲁肽组HOMA-β较预混胰岛素组明显改善，HOMA-IR减低，提示利拉鲁肽可增加胰岛素分泌量，改善外周组织胰岛素抵抗，与其他研究结论相一致[9]。利拉鲁肽改善胰岛功能的机制可能为：①血糖下降后改善高糖毒性，减轻抑制β细胞功能；②通过调节β细胞凋亡基因表达促进β细胞增殖、分化，增加β细胞数量；③改善胰岛素分泌，改善胰岛素原和胰岛素比例。

2012年ADA/EASD共识中首次将胰高血糖素样肽受体激动剂作为二甲双胍控制不佳时二线联合降糖药物选择之一[10]。胰高血糖素样肽受体广泛分布在心脏、血管内皮细胞、神经系统、胰岛β细胞、肌肉、脂肪组织等全身各个系统，具有多靶点、多效用的生理作用[11]。利拉鲁肽除有效降糖外，还在保护靶器官、改善血管功能、降压、调脂等方面有广阔的应用前景。

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(本文编辑：赵丽洁)

2015-05-13；

2015-09-24

吴嘉鸣(1979-),男,河北怀安人,河北省张家口市第一医院主治医师,医学硕士,从事内分泌疾病诊治研究。

*通讯作者。E-mail:colorings@sohu.com

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1007-3205(2015)11-1311-04