胆囊结石与糖尿病的关系

王春城(综述)，张万星，曹月敏(审校)

(河北省人民医院肝胆外科，河北 石家庄 050051)



·综 述·

胆囊结石与糖尿病的关系

王春城(综述)，张万星，曹月敏(审校)

(河北省人民医院肝胆外科，河北 石家庄 050051)

胆囊结石病；糖尿病；综述文献doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2015.11.037

胆囊结石合并糖尿病患者病死率较单纯糖尿病患者的病死率高，且容易并发胆囊炎症，以往对胆囊结石与糖尿病的相关研究不多，现复习有关文献，就胆囊结石与糖尿病关系综述如下。

1 胆囊结石的发病与危害

1.1 胆囊结石的发病率有逐渐增高的趋势 胆囊结石是一种临床常见、多发的消化系统疾病，可对患者造成身体及心理的双重损害。近几年来，随着人们生活环境和饮食习惯的变化，胆囊结石的发病率有逐渐增高的趋势。据统计，我国约有1.2亿人患胆系结石，其中一半以上为胆囊结石，并且很难作出早期预防。胆囊结石在我国北方城市人口中颇为常见，女性多于男性，随年龄增长发病率升高。据报道，通过尸检发现12%的各年龄段男性体内和24%的各年龄段女性体内患有胆囊结石[1]。胆囊结石初期对胆囊组织的损害和功能的影响均较轻，随结石存在时间的延长，对胆囊的损害和功能的影响逐渐加重，可发生慢性胆囊炎、急性胆囊炎、胆囊积液、胆囊萎缩、胆囊癌等病理改变，胆囊结石一旦进入胆总管可引发胆管炎和(或)急性胰腺炎[1-2]。临床症状往往是由于胆囊、胆管或两者中存在结石引起的。有学者报道，10%～30%胆系结石患者会出现症状，其中大部分患者最终需要内镜或手术治疗[3-4]。

1.2 胆囊结石的危害 胆系结石的并发症包括急慢性胆囊炎、梗阻性黄疸、急性胰腺炎、胆囊化脓、坏疽、穿孔和胆石性肠梗阻等。胆囊管因结石的阻塞可导致胆囊内胆汁成分改变，进而使胆囊发生化学性炎症。约30%的患者发生细菌性炎症，增加胆囊积脓、坏疽和穿孔的风险[5]。最常见的感染源为革兰阴性杆菌，约15%的病例同时会发现厌氧菌[6]。患者常出现顽固性右上腹疼痛、发热及进食后加重。与胆绞痛相比，一般仰卧可以减轻这种疼痛。检查可发现白细胞计数升高和右上腹压痛、反跳痛及肌紧张，以及墨菲征阳性。如果患者出现体温波动、心动过速和呼吸窘迫，则说明可能发生化脓性炎症；如果患者发生弥漫性腹膜炎，则可能已经发生胆囊穿孔。初步检查手段仍是经腹部超声，但CT在确诊急性胆囊炎方面与B超比较具有相同的敏感性[7]。当前，腹腔镜胆囊切除术是治疗症状性胆囊结石的首选方法，而胆管结石可以通过手术治疗或内镜逆行胆胰管造影术治疗[8]。无症状胆囊结石常因其他原因进行体检时意外发现。腹部超声是胆系结石常用的诊断方法，有时简单的腹部摄片也会意外发现钙化的胆系结石，其发生率约占10%[7]。CT扫描可发现较大的胆囊结石，而较小的结石需要通过薄片螺旋CT扫描才能发现[7]。通过对无症状胆囊结石患者前瞻研究显示，诊断后发生症状的风险保持在较低水平，每年约为1%～4%，5～20年内出现症状者分别为10%和20%[9]。

2 胆囊结石与糖尿病的关系

2.1 糖尿病是胆囊结石发病的危险诱因之一[10]胰岛素抵抗和高胰岛素血症可能是2型糖尿病出现胆囊结石的高危因素，但其具体机制尚不明确。有研究报道显示，糖尿病患者中胆囊结石的发病率为25%～30%，并且2型糖尿病发生胆囊结石的概率远远高于1型糖尿病[11-12]。有学者认为糖尿病一旦发病，胆囊结石发生的概率也会增加。也有学者认为2型糖尿病患者一旦发生了胰岛素抵抗和高胰岛素血症，发生胆囊结石的概率也会大大增加[13]。近年来研究发现，正常人在没有进食或食用高脂饮食后，其胆囊的体积小于糖尿病患者[14]。一般胆囊结石发作时，可出现胆绞痛，表现为上腹部或右上腹剧痛并放射至右肩背部，同时伴有恶心、呕吐，一旦伴发胆囊炎或胰腺炎则有畏寒、发热。但糖尿病患者并发胆囊结石，绝大多数患者无症状。有些较严重的患者因结石堵塞胆囊管和(或)胆管，即可出现右上腹剧烈疼痛、恶心、呕吐、发热等胆绞痛和急性胆囊炎表现，且不易控制，甚至引起胆囊化脓、坏死和穿孔[5]。

2.2 胆结石的形成 多年的临床和动物实验研究表明，胆囊结石的形成与多种因素共同参与并相互作用有关[15]。胆汁中胆固醇浓度过饱和是胆囊胆固醇结石形成的最主要的生理变化。胆汁由水(>90%)、初级(胆酸盐和鹅脱氧胆酸盐)和次级(脱氧胆酸盐和石胆酸盐)胆汁盐、胆红素和磷脂质(主要包括卵磷脂)组成。胆汁是胆固醇、脂类激素和脂溶性药物的主要排泄途径。在正常情况下，肝细胞分泌的胆固醇是单层脂质体形式(直径为40～200nm)，然后在胆汁盐的作用下可转化成更小的微胶粒(直径为40～100A)。由于胆汁盐循环池相对较小，过量的胆固醇会很快超过其乳化能力，留在胆汁中成为囊泡，更容易析出胆固醇晶体。尽管存在过饱和胆汁是形成胆囊胆固醇胆结石的先决条件，但是其他因素也会促成单个胆囊结石，其中包括遗传因素、胆囊收缩功能受损和促成核因子等。血中低密度脂蛋白胆固醇就来源于胆汁中胆固醇，与此同时，胆固醇的饱和度及类脂的成分在糖尿病患者的胆汁中明显增加[16-17]。由于7α羟化酶的催化作用，胆固醇在肝细胞内才能合成胆汁酸。糖尿病可导致肝脏损伤，其肝脏的摄取和合成胆汁酸的能力降低，其胆汁酸池的溶剂也比正常人明显减少。

2.3 脂代谢异常导致胆囊结石容易形成 胆囊结石的形成过程中，脂代谢异常是一个公认的危险因素，糖尿病患者机体脂代谢紊乱则是并发胆囊结石的最根本原因[18-19]。由于糖尿病患者体内胰岛素不能有效地抑制脂肪分解，且糖尿病患者又常常伴肥胖、血脂紊乱和高胰岛素血症，最终会造成肝内合成胆固醇增加，胆汁中的胆固醇、胆汁酸与磷脂含量比例失调，胆固醇处于饱和状态，水溶性差，容易形成结石[16]。同时由于进入肝脏的游离脂肪酸增多，刺激肝脏的代谢，胆固醇和低密度脂蛋白在肝脏中产生增多，在胰岛素抵抗的情况下，其又可引起脂蛋白脂酶活性降低，使得低密度脂蛋白的降解缓慢，进一步导致低密度脂蛋白在血液中的含量升高，且使其转变为高密度脂蛋白的过程出现障碍，导致血液中高密度脂蛋白的浓度下降，从而使糖尿病患者的脂代谢过程发生异常，促使胆汁中的胆固醇呈过饱和状态，促进胆囊结石的形成[16-20]。血液中胆固醇的浓度较高时，可使胆汁中胆固醇浓度同样相应的升高，两者共同的作用使胆汁中的胆盐含量、胆固醇含量及卵磷酯的稳定三角关系被打破，从而易形成胆固醇结石[18-19]。

2.4 糖尿病损害胆囊功能 糖尿病患者的胆囊收缩功能下降，胆囊排空的功能也明显的减弱，这都与其自主神经功能障碍有着很大的关系，这就是糖尿病性神经源性胆囊。糖尿病合并胆囊结石的患者，与其体内胆囊收缩素(cholecystokinin，CCK)及其受体水平降低也有着很大关系[21]。许多研究表明，糖尿病合并胆囊结石患者体内微血管病理变化与其自主神经病理变化十分广泛[16,20]。由于患者血液中长期有高浓度的血糖及高糖化血红蛋白，使血液中红细胞黏稠度升高，在微血管发生滞留、堆积，甚至阻塞等，使血液流动变慢，阻力增加；微小血管被红细胞阻塞，从而导致血液微循环有效灌注不足[17]。迷走神经滋养血管同样出现了血液的微循环障碍，从而导致神经传导的速度减慢，胆囊收缩程度下降，对胆囊收缩素的反应能力下降[22]，有的时候甚至没有反应，致使胆汁在胆囊中大量瘀积，造成胆固醇出现结晶、析出的现象，促使胆囊结石形成[15,21]。

另一方面，糖尿病患者的胰岛素水平增高，其后果使交感神经相对兴奋性增高，致使胆囊发生舒张[21]。然而糖尿病又能引发胃肠和肝胆中的迷走神经分支发生病变，导致了胃肠蠕动的减弱，致使食物进入十二指肠的速度变慢，使得CCK在十二指肠和空肠黏膜中的释放量减少，从而引起了胆囊运动受到阻碍。胆囊壁对CCK的反应也是通过迷走神经实现和调节的，由于糖尿病患者支配胆囊的迷走神经末梢出现问题，导致其释放乙酰胆碱出现障碍，所以许多钙离子则不能进入胆囊平滑肌细胞中，胆囊收缩功能当然也会下降[23]。因此，糖尿病患者的胆囊出现轻微的病变，出现收缩功能障碍，可引起胆汁浓缩、瘀积及胆固醇沉积，最终形成胆囊结石。另外，糖尿病患者的机体免疫功能低下，胆囊容易发生细菌感染，有利于细菌的大量繁殖，从而增加了患胆囊结石的危险因素。曾有报道，糖尿病患者的胆汁细菌培养阳性率高达50%～90%，其中25%～50%为梭菌属类细菌[24]。胆囊发生细菌感染后，胆囊内胆汁与胆囊黏膜可发生一系列病理生理变化，从而促进胆囊结石的发生[24]。

目前，胆囊结石与糖尿病的发病率均呈逐年增高趋势，临床胆囊结石合并糖尿病患者很常见。糖尿病患者免疫力低下，抗感染能力差，合并胆囊结石者一旦出现胆囊炎症的发作，治疗困难，容易发生胆囊化脓、坏疽、穿孔等严重并发症，预后差，甚至危及生命。因此，深入研究胆囊结石合并糖尿病的发病机制具有重要的临床意义。

[1]YamauchiT,KamonJ,MicokcshiY,etal.Adiponectinstimulatesglucoseutilizationandfatty-acidoxidationbysctivatingAMP-activatedproteinkinase[J].NatureMed,2002,8(11):1288-1295.

[2]YangH,WangL,ShiYH,etal.RiskfactorsofacutepancreatitisintheelderlyChinesepopulation:apopulation-basedcross-sectionalstudy[J].JDigDis,2014,15(9):501-507.

[3]BuxbaumJ.Modernmanagementofcommonbileductstones[J].GastrointestEndoscClinNAm,2013,23(2):251-275.

[4] 脱红芳,彭彦辉,暴雷，等.腹腔镜下胆囊切除并胆总管切开取石临床疗效观察[J].河北医科大学学报,2011,32(1):78-79.

[5]MaurerKJ,CareyMC,FoxJG.Rolesofinfection,inflammation,andtheimmunesystemincholesterolgallstoneformation[J].Gastroenterology,2009,136(2):425-440.

[6]PortincasaP,MoschettaA,PalascianoG.Cholesterolgallstonedisease[J].Lancet,2006,368:230-239.

[7]ChenCC.TheefficacyofendoscopicultrasoundforthediagnosisofcommonbileductstonesascomparedtoCT,MRCP,andERCP[J].JChinMedAssoc,2012,75(7):301-302.

[8]NjezeGE.Gallstones[J].NigerJSurg,2013,19(2):49-55.

[9]LoboDN,JoblingJC,BalfourTW.Gallstoneileus:diagnosticpitfallsandtherapeuticsuccesses[J].JClinGastroenterol,2000,30:72-76.

[10]WangW,LiN.Theassociationofgallstonediseaseanddiabetesmellitus.Ameta-analysis[J].SaudiMedJ,2014,35(9):1005-1012.

[11]YuJG,JavorschiS,HevenerAL,etal.Theeffectofthiazolidinedionesonplaponectinlevelsinnormal,obese,andtype2diabeticsubjects[J].Diabetes,2002,51(10):2968-2974.

[12]XueY,ShengY,DaiH,etal.Riskofdevelopmentofacutepancreatitiswithpre-existingdiabetes:ameta-analysis[J].EurJGastroenterolHepatol,2012,24(9):1092-1098.

[13]KimSS,LeeJG,KimDW,etal.InsulinresistanceasariskfactorforgallbladderstoneformationinKoreanpostmenopausalwomen[J].KoreanJInternMed,2011,26(3):285-293.

[14]AgarwalAK,MiglaniS,SinglaS.Ultrasonographicevaluationofgallbladdervolumeindiabetics[J].JAseocPhysiciansIndia,2004,52:962-965.

[15]DiCiaulaA,WangDQ,BonfrateL,etal.Currentviewsongeneticsandepigeneticsofcholesterolgallstonedisease[J].Cholesterol,2013，2013:298421.

[16]Al-HussainiAA,AleniziAS,Al-ZahraniMD,etal.Isthereanassociationbetweentype1diabetesinchildrenandgallbladderstonesformation?[J].SaudiJGastroenterol,2013,19(2):86-88.

[17]SodhiJS,ZargarSA,KhateebS,etal.Prevalenceofgallstonediseaseinpatientswithtype2diabetesandtheriskfactorsinNorthIndianpopulation:acasecontrolstudy[J].IndianJGastroenterol,2014,33(6):507-511.

[18]ChenLY,QiaoQH,ZhangSC,etal.Metabolicsyndromeandgallstonedisease[J].WorldJGastroenterol,2012,21,18(31):4215-4220.

[19]SmeltAH.Triglyceridesandgallstoneformation[J].ClinChimActa,2010，411(21/22):1625-1631.

[20]BiddingerSB,HaasJT,YuBB,etal.Hepaticinsulinresistancedirectlypromotesformationofcholesterolgallstones[J].NatMed,2008,14(7):778-782.

[21]DingX,LuCY,MeiY,etal.CorrelationbetweengeneexpressionofCCK-Areceptorandemptyingdysfunctionofthegallbladderinpatientswithgallstonesanddiabetesmellitus[J].HepatobiliaryPancreatDisInt,2005,4(2):295-298.

[22]SonneDP,LundA,FaberJ,etal.Ontheroleofgallbladderemptyingandincretinhormonesfornutrient-mediatedTSHsuppressioninpatientswithtype2diabetes[J].EndocrConnect,2014,3(4):193-199.

[23]Mathus-VliegenEM,vanIerland-vanLeeuwenKL,TerpstraA.Deteminantsofgallbladderkineticsinobesity[J].DigDisSci,2004,49(1):9-16.

[24]KaurJ,RanaSV,GuptaR,etal.Prolongedorocecaltransittimeenhancesserumbileacidsthroughbacterialovergrowth,contributingfactortogallstonedisease[J].JClinGastroenterol,2014,48(4):365-369.

(本文编辑：许卓文)

2015-01-07；

2015-01-23

王春城(1976-)，男，河北石家庄人，河北省人民医院主治医师，医学硕士，从事肝胆外科疾病诊治研究。

R

A

1007-3205(2015)11-1362-03