长春瑞滨联合顺铂方案用于乳腺癌术后辅助化疗的安全性观察

谢勤丽,厉红元

(重庆医科大学附属第一医院,重庆 400016)

长春瑞滨联合顺铂方案用于乳腺癌术后辅助化疗的安全性观察

谢勤丽,厉红元

(重庆医科大学附属第一医院,重庆 400016)

目的探讨长春瑞滨联合顺铂方案作为乳腺癌术后一线辅助化疗的用药安全性。方法选取初治乳腺癌术后患者190例随机分成2组，NP组101例给予长春瑞滨联合顺铂治疗；TEC组89例给予多西他赛、表柔比星联合环磷酰胺治疗，比较2组患者治疗过程中切口愈合情况、化疗全身毒副反应。结果2组患者均未出现切口感染，均无切口延迟愈合，2组切口愈合时间比差异无统计学意义(P>0.05)；NP组心脏毒性发生率为7.9%，TEC组为23.6%，2组差异有统计学意义(P<0.05)；NP组白细胞下降率为72.3%，TEC组为44.9%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)；NP组发热的发生率为5.0%，TEC组为3.3%，2组比较间差异无统计学意义(P>0.05)；NP组血小板下降率为23.8%，TEC组为9.0%，2组间差异有统计学意义(P<0.05)；NP组脱发发生率为8.9%，TEC组为76.4%，2组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；NP组胃肠道反应发生率为72.4%，TEC组为60.7%，2组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论瑞滨联合顺铂方案用于乳腺癌术后辅助化疗，心脏毒性、骨髓抑制、脱发等毒副反应发生率均明显低于TEC组。

乳腺癌；长春瑞滨；顺铂；辅助化疗

乳腺癌为全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一，每年新发患者人数己超138万，中国乳腺癌的发病逐年增高，并且其发病年龄趋于年轻化，40岁以下妇女发病率在增加[1]。随着人类社会的进步，乳腺癌在早期即为全身性疾病的观点，改变了乳腺癌以往单纯手术的治疗方式，其治疗向着以手术、放疗、化疗、内分泌治疗及生物靶向治疗等相结合的综合性治疗方式发展[2]。乳腺癌在化疗方面的反应性突出，化疗是其治疗的重要途径之一。提高乳腺癌辅助化疗效果的关键在于提高肿瘤对化疗的反应，但同时也要兼顾患者的毒副反应耐受情况。本次研究分别给予长春瑞滨联合顺铂和多西他赛、表柔比星联合环磷酰胺的方案治疗乳腺癌术后患者190例，旨在探讨2种治疗方案的安全性，现报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取2006年1月—2008年10月在重庆医科大学附属第一医院就诊的初治单侧乳腺癌患者190例，均为女性。入组患者均通过手术获得组织病理学确诊乳腺癌，术前未进行过任何治疗，依据国际抗癌联盟(UICC)与美国癌症联合委员会(AJCC)合作制定的乳腺癌TNM分期第7版标准进行临床分期，完成辅助化疗。患者均无远处转移以及心、肝肾等脏器障碍。将患者随机分为2组，其中NP组101例，TEC组89例。2组年龄、乳腺癌分期、淋巴结转移等情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)，有可比性。见表1。

1.2方法

1.2.1NP组 予长春瑞滨(盖诺)总量50mg/m2、顺铂总量50mg/m2，分别于第1，8天静脉滴入，化疗周期21d，应用顺铂前后适当水化，静脉滴入长春瑞滨前后给予泼尼松针5mg静脉冲入。

1.2.2TEC组 予多西他赛75mg/m2，表柔比星60mg/m2，环磷酰胺500mg/m2，静脉滴入。每次化疗疗程为1～3d，化疗周期21d。应用多西他赛前1d开始口服泼尼松片0.75mg2次/d，应用多西他赛当天静脉推入地塞米松注射液10mg。化疗前后均给予托烷司琼止吐治疗。化疗过程中每3～7d复查血常规，如出现Ⅲ～Ⅳ级白细胞减少症时，应用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗。对症处理化疗期间出现的恶心、呕吐等不良反应。每周期化疗前复查血常规、肝肾功、电解质及心电图，对化疗的临床疗效和毒性反应进行评估，化疗期间填写化疗观察记录表，并且在术后观察手术切口有无感染、切口愈合所用时间。

1.3安全性评价标准 参照WHO抗癌药物常见毒副反应分级标准，分0～Ⅳ度5级评定。

2 结 果

2.12组患者切口感染和愈合所用时间比较 2组均未出现切口感染，无切口延迟愈合。切口愈合时间NP组(10.6±2.28)d，TEC组(10.22±2.3)d。2组切口感染率及切口愈合时间比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

2.22组安全性比较 2组乳腺癌患者化疗不良反应主要为心脏毒性和骨髓抑制、脱发、胃肠道反应等。NP组心脏毒性发生率为7.9%，TEC组为23.6%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。骨髓抑制主要反映在白细胞和血小板下降及发热等情况上，白细胞下降率NP组为72.3%，TEC组为44.9%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)；发热的发生率NP组为5%，TEC组为3.3%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；血小板下降率NP组为23.8%，TEC组为9.0%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)；脱发发生率NP组为8.9%，TEC组76.4%，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。胃肠道反应发生率NP组为72.4%，TEC组为60.7%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 2组一般情况比较 例

3 讨 论

现阶段的一线辅助化疗方案如含蒽环类、紫杉类药物方案和含靶向治疗药物曲妥珠单抗(赫塞汀)方案的有效性已经被大量的临床Ⅲ期试验证实，但蒽环类药物心脏毒性、骨髓抑制等毒副作用限制了其临床应用[3]。针对患者不同的基本身体状况及化疗的目的，人们仍在不断探索其他的个体化的化疗方案。长春瑞滨作为半合成的抗癌药物属于长春花碱类抗肿瘤药，由于其有较好的抗肿瘤活性被越来越多地应用于临床，在治疗晚期乳腺癌过程中发挥了积极作用。该药物的作用机制主要是在细胞有丝分裂中期，特异性地阻断微管蛋白的聚合，并解聚微管，阻碍纺锤体的正常形成，最终阻碍肿瘤细胞的增殖[4]。顺铂是一种广谱抗肿瘤药物，对多种肿瘤都具有较强的抗肿瘤作用，它具有周期非特异性，对处于有丝分裂期及DNA合成期的癌细胞均具有较强的杀灭作用。相关体外实验表明，长春瑞滨协同顺铂具有较好的抗肿瘤作用，更与其他抗乳腺癌的化疗药物无交叉耐药[5]。近十年来，已有较多的临床试验报道了长春瑞滨联合顺铂对于晚期乳腺癌及对紫杉类药物及蒽环类药物耐药乳腺癌的治疗效果及安全性，其有效率可达到40%～60%[6]，常见的不良反应主要为骨髓抑制和胃肠道反应[7]。

表2 2组毒副反应比较 例(%)

本研究主要的化疗毒副反应为心脏毒性、骨髓抑制、脱发、胃肠道反应等。NP组的脱发发生率显著低于TEC组。引起脱发的主要药物为蒽环类药物，但绝大多数患者化疗结束后症状即可自行缓解。心脏毒性的发生率主要以随访观察心电图并辅以超声心动图的情况判断，NP组显著低于TEC组。TEC组的心脏毒性主要为蒽环类药物引起，其具体机制尚未完全明确，大多认为与蒽环类抗肿瘤抗生素代谢时形成大量的自由基诱发产生心脏毒性。蒽环类药物引起心脏毒性致充血性心力衰竭(CHF)与其累积剂量、既往心脏病史、年龄因素(老年或儿童)、高血压、糖尿病及联合化疗用药等有关[8]。导致心脏毒性的阿霉素平均剂量为468mg/m2,表阿霉素为935mg/m2，当阿霉素的剂量累积达到550mg/m2,表阿霉素达到1000mg/m2时,约5%的患者发生充血性心力衰竭[9]。本研究中TEC组中蒽环类药物的剂量控制在心脏毒性阈值以下,虽然未出现比较严重的心脏毒性反应,但仍各有约1/5的患者出现无症状的左心射血分数下降,心电图提示存在心律失常如窦性心动过速或过缓、束支传导阻滞、非特异性的ST-T改变等情况。对于年龄≥60岁的患者，通过随访心电图的异常变化发现心脏毒性NP组明显低于TEC组，NP组使用的药物长春瑞滨与顺铂在心脏安全性方面有明显优势。但心脏毒性的观察因研究条件有限，特异性差，患者心电图改变没有排除因本身年龄老化及基础疾病的发展所至改变的情况。

在骨髓抑制方面，NP组的整体白细胞下降率明显高于TEC组。本研究中的NP组的Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降率为21.8%，低于文献[7]报道。考虑药物使用剂量及给药时间不同有可能影响其白细胞的下降率。本研究中血小板降低的发生率NP组明显高于TEC组，同时发现2组白细胞及血小板下降经对症处理均可短期内迅速恢复。NP方案有骨髓抑制作用，但抑制作用呈一过性，经临床处理，血常规可迅速恢复，未见蓄积性毒性，安全性好〔10〕。胃肠道反应发生率NP组与TEC组比较差异无统计学意义；2组胃肠道反应以恶心、呕吐为主，经给予对症处理均可缓解。

2组均未出现切口感染，均无切口延迟愈合。2组切口愈合时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

总之，NP方案的脱发、心脏毒性反应低于蒽环加紫杉类联合方案。NP方案有骨髓抑制作用，但抑制作用呈一过性，经临床处理血常规可迅速恢复，未见明显蓄积性毒性，化疗安全性高。

[1]DeSantisC,SiegelR,BandiP.Breastcancerstatistics,2011[J].CancerJClin2011,61(6):408-418

[2] 李私澜，高玉堂，李琦，等. 身体测量指标与女性乳腺癌关系的前瞻性队列研究[J]. 中华流行病学杂志，2006，27(6)：488-493

[3]CarmichaelAR.Obesityasariskfactorfordevelopmentandpoorprognosisofbreastcancer[J].Bjong,2006,113(10):1160-1166

[4]DahI，IvensenE,TobiassenT.RadicalmastectomywithparasternalandSupraclaviculardissectionformammarycarcinoma[J].AnnSurg,1963,57:170-175

[5]WangensteenOH.Remarksuponamoreradicaloperationforbreastcancer[J].AnnSurg,1949,130:315-316

[6]FisherB,RedmondC,PoissonR,etal.Eight-yearresultsofarandomizedclinicaltrialcomparingtotalmastectomyandlumpectomywithandwithoutirradiationinthetreatmentofbreastcancer[J].NEnglJMed,1989,320:822-828

[7] 徐海河. 早期乳腺癌术后辅助治疗及其研究进展[J]. 中华乳腺病杂志，2009，12(3)：86-89

[8] 欧阳业凡. 依那普利联合美托洛尔对慢性充血性心力衰竭(CHF)心功能及心室重塑的影响[J]. 中国医药导刊，2011，8(3)：65-67

[9] 王莉萍，沈坤炜，沈镇宙. 依西美坦和蒽环类药物在乳腺癌治疗中的新进展和应用[J]. 中华肿瘤杂志，2005，5(12)：132-136

[10] 郭亚焕，南克俊，李春丽，等.NA方案与NP方案治疗晚期乳腺癌48例[J]. 第四军医大学学报，2006，15(22)：185-188

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.18.026

R737.9

B

1008-8849(2015)18-2005-03

2014-10-08