沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病的疗效观察

蔡植华,郑乃莹,柳子川

(广州医科大学附属肿瘤医院,广东 广州 510095)

临床研究

沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病的疗效观察

蔡植华,郑乃莹,柳子川

(广州医科大学附属肿瘤医院,广东 广州 510095)

目的 探讨沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病的临床效果极其安全性。方法 选取38例急性白血病患者作为研究对象，随机分成常规组和治疗组，每组各19例，同时选取19例正常人作为对照组。常规组和治疗组均给予常规化疗方案治疗，治疗组在此基础上给予沙利度胺治疗，比较2组治疗效果及不良反应情况，观察并记录3组血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)以及碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、骨髓微血管密度(MVD)数值变化。结果 常规组和治疗组均取得了一定的疗效，但2组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。常规组和治疗组治疗前后VEGF和bFGF以及治疗组治疗前VEGFR均明显高于对照组(P均<0.05);常规组和治疗组治疗后VEGF、VEGFR和MVD均比治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组VEGF、VEGFR和MVD明显低于常规组(P均<0.05)。常规组和治疗组均出现不同程度的恶心、呕吐及骨髓抑制等不良反应，且差异无统计学意义(P>0.05)。结论 沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病的临床效果满意，能在一定程度上抑制血浆VEGF、VEGFR表达及骨髓微血管生成，在抗白血病血管生成方面具有显著疗效。

沙利度胺；急性白血病；血管内皮生长因子受体；血管内皮生长因子；碱性或纤维细胞生长因子；骨髓微血管密度

急性白血病是因为骨髓中的白血病细胞恶性、克隆性的增生而导致机体正常造血功能受抑制的疾病[1]，目前主要以化疗为主。根据临床资料来看，化疗虽然可以缓解部分患者的病情，但是相当一部分患者的急性白血病难治且易复发[2]。近年的研究发现，血管生成和血管调控因子跟血液系统恶性疾病的发生、演变和预后有着密切关系[3]，因此抗血管生成为治疗急性白血病提供了新的策略。沙利度胺就是一种血管新生抑制剂，具有抗血管生成以及调节免疫等作用，在临床多发骨髓瘤、淋巴瘤以及多种实体瘤等治疗中获得了较好的临床效果[4]。本研究旨在观察沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病的疗效，为急性白血病的治疗提供可靠的临床依据，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取我院住院的38例急性白血病患者作为研究对象，全部患者经骨髓细胞学、骨髓活检等检查确诊为急性白细胞疾病。将其随机分为2组：常规组19例，男11，女8例；年龄9～55(37±2.5)岁；急性髓细胞白血病13例(M27例、M34例、M42例)，急性淋巴细胞白血病6例(L11例、L24例、L31例)；病程0.8～1.8(1.5±0.2)年。治疗组19例，男10例，女9例；年龄7～53(35±3.6)岁；急性髓细胞白血病12例(M28例，M33例，M41例)，急性淋巴细胞白血病7例(L12例，L24例，L31例)；病程1.0～1.6(1.4±0.2)年。2组性别、年龄、病程以及疾病情况比较差异无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。2组患者对本次治疗均知情同意。

1.2 治疗方法 2组均给予化疗治疗，急性髓细胞白血病采取DA化疗方案，予柔红霉素(25～45 mg/m2第1—3天静滴)联合阿糖胞苷(100 mg/m2第1—7天持续静注)。急性淋巴细胞白血病采取VDLP方案，予长春新碱(2 mg第1，8，15，22天)，环磷酰胺(2～4 mg/kg口服1次/d共14 d),左旋门冬氨酸(6 000 IU/m2静注第19—28天)联合泼尼松(30～40 mg/m2口服第1—14天)。M3则给予全反式维甲酸/三氧化二砷治疗。以上化疗进行4个疗程。治疗组在化疗方案进行的同时给予沙利度胺100 mg/d持续口服，治疗4个月。治疗期间均根据患者自身情况给予对症治疗。治疗结束8周后进行指标及疗效分析评价。

1.3 指标检测方法 骨髓微血管密度(MVD)测定：患者在治疗前后8周分别取骨髓活检，免疫组化方法进行制片，采用100倍光学显微镜阅片，找出每个切片中3个血管密度最高区域，再利用400倍光学镜找出每个区域被CD34单克隆抗体染色的血管数量，3个区域数目取平均数来表示MVD。 血管内皮生长因子(VEGF)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)及碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)的检测采取双抗体夹心ELISA法，试剂盒来自美国R&D公司，具体步骤按照说明书检测。

1.4 疗效评定标准 记录2组患者治疗后的不良反应。临床疗效按照《血液病诊断与疗效标准》(第3版)[5]制定的判定标准进行疗效评定，疗效包括完全缓解、部分缓解及未缓解。治疗有效=完全缓解+部分缓解。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 治疗结束后8周，治疗组治疗有效者继续口服沙利度胺治疗。治疗组完全缓解15例，部分缓解1例，未缓解3例，治疗有效率为84%；常规组完全缓解9例，部分缓解2例，未缓解8例，治疗有效率为58%。2组有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后VEGF、VEGFR、bFGF、MVD水平比较 2组治疗后VEGF、VEGFR和MVD水平均比治疗前明显降低(P均<0.05)，且治疗组VEGF、VEGFR和MVD水平明显低于常规组(P均<0.05)。见表1。

表1 2组VEGF、VEGFR、bFGF水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与常规组比较，P<0.05。

2.3 2组不良反应比较 2组均发现不同程度的骨髓抑制、恶心及呕吐等不良反应，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组不良反应比较 例(%)

3 讨 论

目前急性白血病最有效的治疗方法就是异基因骨髓移植，然而骨髓移植的骨髓来源较少且移植需要的费用较大所以骨髓移植治疗急性白血病很难推广[6]。在临床上急性白血病的治疗以化疗为主，还有放疗、生物治疗等方法。近年来研究发现急性白血病细胞能合成并分泌VEGF、bFGF等正性血管生成调控因子，VEGF、bFGF等和特异性受体结合刺激信号转导，从而引起内皮细胞生长[7]，具有促进血管生成作用，且血管生成能够参与白血病细胞的生长、浸润以及转移，在白细胞的生长、浸润及转移过程中起很大作用[8]。这个研究成果为治疗急性白血病找到了一个新的途径。

VEGF是一种经过体外培养并从牛垂体星状细胞中分离出的糖蛋白，对促进血管的生成具有很大作用。其选择性的作于与血管内皮细胞膜上的两种酪氨酸激酶受体，即Flt-1受体和KDR受体，通过此生物学作用影响生理性和病理性血管生成过程[9]。VEGF水平的高低能直接反应血管的生成情况，本研究显示治疗前急性白血病患者血浆VEGF和VEGFR的水平均显著升高(P均<0.05)。治疗后8周检测治疗组血浆VEGF水平下降幅度明显大于常规组(P<0.05)，但仍大于正常水平(P<0.05)。有学者推断可能与化疗后损伤的炎症刺激以及化疗后患者持续贫血状态导致的机体缺氧等因素诱导机体组织细胞分泌VEGF。急性白血病血浆VEGF水平较高主要通过旁分泌和自分泌途径调节[10]：白血病细胞分泌VEGF后作用于内皮细胞膜表面VEGFR，促使内皮细胞产生生长因子，又反过来作用在白血病细胞，促进白血病细胞的增生活性和提高抗药性。

血管新生抑制剂沙利度胺具有抗肿瘤的作用，能够通过抑制新血管的生成抑制肿瘤的生长和复发[11]。沙利度胺是一种谷氨酸的衍生物，具有免疫抑制、免疫调节作用，能稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化性，并产生抗炎效果[12]。开始沙利度胺用于孕产妇早期恶心、呕吐等反应，由于其容易导致胎儿畸形而全球禁用。然而经过科学家对此药的深入研究发现其可减少VEGF、bFGF等分泌，在抗炎、抗血管生成以及一些疑难杂症的治疗效果上取得了令人满意的效果，因此现将沙利度胺应用于抗肿瘤治疗。据最新研究表明，沙利度胺不仅能够抑制血管生成，还能够减少整合素亚基的合成，因此也能起到抗肿瘤的作用。还有学者研究发现，沙利度胺可以通过环氧化物酶2途径来降低肿瘤内微血管的密度，从而抗肿瘤增生[13]。本研究结果显示治疗组和常规组急性白血病患者在治疗后8周治疗有效率比较差异具有统计学意义(P<0.05)，这可以说明沙利度胺联合常规化疗具有缓解急性白血病的作用。本研究显示，2组患者均出现了不同程度的骨髓抑制、恶心、呕吐等不良反应，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明沙利度胺的服用并未增加不良反应。

总之，沙利度胺联合常规化疗治疗急性白血病的临床效果满意，能在一定程度上抑制血浆VEGF、VEGFR表达及骨髓微血管生成，在抗白血病血管生成方面具有显著疗效。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.15.011

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1008-8849(2015)15-1631-03

2014-03-15