中国人群应用培美曲塞与多西他赛单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

杨 罡，李 劲

(湖北省黄石市中医医院，湖北 黄石 435000)

中国人群应用培美曲塞与多西他赛单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析

杨 罡，李 劲

(湖北省黄石市中医医院，湖北 黄石 435000)

目的 比较中国人群应用培美曲塞与多西他赛单药二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性。方法 计算机检索PubMed、Elsevier Science Direct、CNKI等数据库，收集中国人群应用培美曲塞与多西他赛单药二线治疗晚期肺非小细胞肺癌的随机对照试验，用Cochrane协作网提供的Revman 5.0软件对数据进行Meta分析。结果 共纳入7个研究，803例患者，Meta分析结果显示：在疗效方面，2组的有效率、疾病控制率、1年生存率等比较差异无统计学意义。在安全性方面，与多西他赛组相比，培美曲塞组重度中性粒细胞计数下降、脱发发生率低，皮疹发生率高；血红蛋白下降、血小板计数下降、恶心、呕吐、腹泻、乏力等发生率2组比较差异无统计学意义。结论 多西他赛与培美曲塞单药二线治疗晚期非小细胞肺癌疗效相似，但培美曲塞中性粒细胞计数下降、脱发反应较轻。

培美曲塞；多西他赛；晚期非小细胞肺癌；二线治疗；中国人群；Meta分析

肺癌是常见肿瘤之一，据统计中国每年约有521 000例新发病例，每年约有452 000例患者死于肺癌，2025年约有100万例新发病例[1]。非小细胞型肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的80%，约75%的患者发现时已处于中晚期[2]。化疗是其主要治疗手段，目前推荐不同作用机制的2种化疗药物联合应用作为晚期NSCLC的一线化疗方案，其中以铂类为基础的双药联合方案为首选[3]。一线治疗失败后，许多患者的身体状况仍可继续接受化疗，FDA批准培美曲塞(500 mg/m2)和多西他赛(75 mg/m2)单药应用可作为NSCLC的二线治疗方案。培美曲塞为多靶点叶酸抑制剂和抗代谢药，它能同时阻断胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性等多种叶酸代谢所必需的酶，导致肿瘤细胞的嘌呤和嘧啶合成受阻，使肿瘤细胞的增殖停滞于S期，发挥抗肿瘤作用。多西他赛通过加强微管蛋白聚合和抑制微管解聚，形成稳定的非功能性微管束，破坏肿瘤细胞的有丝分裂发挥作用。但中国人群应用培美曲塞或多西他赛的疗效及安全性仍有待确证。为此笔者运用Meta分析将中国人群应用二药二线治疗NSCLC的随机对照试验进行了综合分析，以期为中国人群晚期NSCLC二线治疗提供用药参考。

1 研究资料

1.1纳入与排除标准 ①研究对象年龄≥18岁，经病理学或细胞学检查确诊为晚期NSCLC，预计生存期>3个月。②研究类型为随机对照试验。③干预措施为培美曲塞方案与多西他赛方案。④结局指标包括有效率、疾病控制率、1年生存率、不良反应等。⑤排除无法获得全文的文献及回顾性研究等非随机对照试验等。

1.2 检索策略 以pemetrexed，docetaxel or taxotere，non small cell lung cancer，NSCLC，china or chinese，second therapy检索PubMed、Elsevier Science Direct数据库；以培美曲塞、多西他赛、多西紫杉醇、非小细胞肺癌、NSCLC、二线治疗检索CNKI数据库。并应用Google Scholar、Medical Martix 等搜索引擎在互联网上查找相关文献。

1.3 文献筛选和资料提取 初步筛选出文献后由2位研究者独立阅读标题和摘要，删除不符合要求的文献，如遇分歧与第3位研究者讨论后决定是否纳入研究。每篇纳入文献提取以下数据:①一般资料，包括题目、作者、入组时间、病例数、结局指标；②研究特征，包括研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性、干预措施；③结局指标，包括有效率、疾病控制率、1年生存率、不良反应等。

1.4 质量评价 按照Cochrane评价手册的RCT质量评价标准[4]进行评价。包括：①随机分配方法；②分配方案隐藏；③是否采用盲法；④是否有失访和退出，若有，是否进行了ITT分析。针对每项研究结果，对上述4项内容作出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的判断。上述4条描述均清楚为完全满足，质量为A级；1条或1条以上描述不清楚为部分满足，质量为B级；1条或1条以上未描述有发生相应偏倚的可能性，质量为C级。

1.5 统计学方法 采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析，计数资料采用优势比(OR)，计量资料采用平均差(MD)，各效应量均以95%置信区间表示。各纳入研究之间的异质性采用Chi2检验，当各研究间无统计学异质性(P>0.1，I2<50%)时，采用固定效应模型进行分析；当各研究间存在统计学异质性(P<0.1，I2>50%)时，采用随机效应模型进行分析，并分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析。

2 结 果

2.1检索结果 按照检索策略初步检索文献后，获得1 012篇文献，按纳入标准经过阅读全文提取出7项合格的随机对照试验，其中2篇为英文，5篇为中文。7项研究均为随机对照试验，其基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的质量评价 纳入的7个研究中，其中1个采用随机数字表法，其余6个均未描述具体随机方法；纳入研究也未描述是否对分配方案进行隐藏；其中有2项研究采用非盲方法，余未进行描述。见表2。

表2 文献的质量评价

2.3 Meta分析

2.3.1 疗效评价

2.3.1.1 有效率 7项研究[5-11]均报道了有效率。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组有效率比较差异无统计学意义[OR=1.63，95%CI(0.98，2.70)，P=0.06]，见图1。

图1 培美曲塞组和多西他赛组有效率森林图

2.3.1.2 疾病控制率 7项研究[5-11]均报道了疾病控制率。各研究结果之间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组疾病控制率比较差异无统计学意义[OR=1.04，95%CI(0.68，1.59)；P=0.86]，见图2。

图2 培美曲塞组和多西他赛组疾病控制率森林图

2.3.1.3 1年生存率 4项研究[5-7，10]报道了1年生存率。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组1年生存率比较差异无统计学意义[OR=1.58，95%CI(0.91，2.74)；P=0.10]，见图3。

图3 培美曲塞组和多西他赛组1年生存率森林图

2.3.1.4 中位无进展生存时间 中位无进展生存时间属于计量资料，需提供方差或标准差才能进行Meta分析。纳入文献中只有1篇提及标准差，故无法进行Meta分析。7项RCT研究中有5项[5，7，9-11]报道了中位无进展生存时间，分别为5.1，5.3；3.8，3.6；2.8，3.1；4.9，3.9；3.5，3.1。并且差异均无统计学意义，不能得出2组在中位无进展生存时间上相距较大的结论。

2.3.1.5 中位生存时间 中位生存时间属于计量资料，需提供方差或标准差才能进行Meta分析。纳入文献中未提及标准差，故无法进行Meta分析。7项RCT研究中有4项[5，7，9-10]报道了中位生存时间，分别为8.7，8.3；8.2，8.1；11.7，12.2；7.6，8.1。并且差异均无统计学意义，不能得出2组在中位生存时间上相距较大的结论。

2.3.2 安全性评价

2.3.2.1 中性粒细胞计数下降 4项研究[5-8]报道了轻度中性粒细胞计数下降(不良反应Ⅰ～Ⅱ级)。各研究结果之间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组轻度中性粒细胞计数下降发生情况比较差异无统计学意义[OR=0.51，95%CI(0.21，0.1.25)，P=0.14]，见图4。5项研究[5-9]报道了重度中性粒细胞计数下降(不良反应Ⅲ～Ⅳ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组重度中性粒细胞计数下降发生情况比较差异有统计学意义[OR=0.17，95%CI(0.10，0.30)，P<0.000 01]，见图5。可得出，2组轻度中性粒细胞计数下降相似，培美曲塞组重度中性粒细胞计数下降反应较轻。

图4 培美曲塞组和多西他赛组轻度中性粒细胞计数下降森林图

图5 培美曲塞组和多西他赛组重度中性粒细胞计数下降森林图

2.3.2.2 血红蛋白减少 5项研究[5，7-8，10-11]报道了轻度血红蛋白减少(不良反应Ⅰ～Ⅱ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组轻度血红蛋白减少发生情况比较差异无统计学意义[OR=0.94，95%CI(0.65，1.35)，P=0.74]，见图6。6项研究[5，7-11]报道了重度血红蛋白减少(不良反应Ⅲ～Ⅳ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组重度血红蛋白减少发生情况比较差异无统计学意义[OR=1.75，95%CI(0.90，3.39)，P=0.05]，见图7。

图6 培美曲塞组和多西他赛组轻度血红蛋白下降

2.3.2.3 血小板计数下降 5项研究[5，7-8，10-11]报道了轻度

图7 培美曲塞组和多西他赛组重度血红蛋白下降

血小板计数下降(不良反应Ⅰ～Ⅱ级)。各研究结果之间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组轻度血小板计数下降发生情况比较差异无统计学意义[OR=0.65，95%CI(0.25，1.71)，P=0.38]，见图8。6项研究[5，7-11]报道了重度血小板计数下降(不良反应Ⅲ～Ⅳ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组重度血小板计数下降发生情况比较差异无统计学意义[OR=1.64，95%CI(0.75，3.58)，P=0.22]，见图9。

图8 培美曲塞组和多西他赛组轻度血小板计数下降森林图

图9 培美曲塞组和多西他赛组重度血小板计数下降森林图

2.3.2.4 脱发 5项研究[5，7-8，10-11]报道了轻度脱发(不良反应Ⅰ～Ⅱ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组轻度脱发发生情况比较差异有统计学意义[OR=0.12，95%CI(0.06，0.24)，P<0.000 01]，见图10。6项研究[5，7-11]报道了重度脱发(不良反应Ⅲ～Ⅳ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组重度脱发的差异有统计学意义[OR=0.04，95%CI(0.00，0.27)，P=0.001]，见图11。得出培美曲塞组脱发反应较轻。

图10 培美曲塞组和多西他赛组轻度脱发森林图

图11 培美曲塞组和多西他赛组重度脱发森林图

2.3.2.5 消化道反应 ①3项研究[7-8，10]报道了恶心(不良反应Ⅰ～Ⅳ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组恶心发生情况比较差异无统计学意义[OR=0.90，95%CI(0.57，1.40)，P=0.63]，见图12。②3项研究[7-8，10]报道了呕吐(不良反应Ⅰ～Ⅳ级)。各研究结果之间存在统计学异质性，故采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示，培美曲塞组和多西他赛组呕吐发生情况比较差异无统计学意义[OR=1.08，95%CI(0.28，4.18)，P=0.92]，见图13。③3项研究[5，7，11]报道了轻度恶心呕吐(不良反应Ⅰ～Ⅱ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组轻度恶心呕吐发生情况比较差异无统计学意义[OR=0.79，95%CI(0.43，1.46)，P=0.45]，见图14。3项研究[5，7，11]报道了重度恶心呕吐(不良反应Ⅲ～Ⅳ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组重度恶心呕吐发生情况比较差异无统计学意义[OR=0.48，95%CI(0.10，2.26)，P=0.36]，见图15。④4项研究[8-11]报道了腹泻(不良反应Ⅰ～Ⅳ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组腹泻发生情况比较差异无统计学意义[OR=0.66，95%CI(0.32，1.35)；P=0.25]，见图16。

2.3.2.6 乏力 5项研究[5，7-9，11]报道了轻度乏力(不良反应Ⅰ～Ⅱ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组轻度乏力发生情况比较差异无统计学意义[OR=1.13，95%CI(0.75，1.71)，P=0.56]，见图17。5项研究[5，7-9，11]报道了重度乏力(不良反应Ⅲ～Ⅳ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组重度乏力发生情况比较差异无统计学意义[OR=0.84，95%CI(0.31，2.28)，P=0.37]，见图18。

图12 培美曲塞组和多西他赛组恶心森林图

图13 培美曲塞组和多西他赛组呕吐森林图

图14 培美曲塞组和多西他赛组轻度恶心呕吐森林图

图15 培美曲塞组和多西他赛组重度恶心呕吐森林图

2.3.2.7 皮疹 3项研究[8-9，11]报道了皮疹(不良反应Ⅰ～Ⅳ级)。各研究结果之间没有统计学异质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，培美曲塞组和多西他赛组皮疹发生情况比较差异有统计学意义[OR=0.6.14，95%CI(2.32，16.26)，P=0.000 3]，见图19。得出多西他赛组皮疹反应较轻。

图16 培美曲塞组和多西他赛组腹泻森林图

图17 培美曲塞组和多西他赛组轻度乏力森林图

图18 培美曲塞组和多西他赛组重度乏力森林图

图19 培美曲塞组和多西他赛组皮疹森林图

3 讨 论

本研究通过检索中英文数据库获得文献，共纳入了7个RCT，其中2篇[8-9]为英文文献，5篇[5-7，10-11]为中文文献，发表偏倚较小。本文纳入研究的药物剂量相同(培美曲塞500 mg/m2，多西他赛75 mg/m2)，临床一致性较好。本次Meta分析的局限性：①6个试验[6-11]质量评分为B级，1个试验[5]质量评分为C级，存在较高的选择偏倚、测量偏倚风险。②只有1个研究[10]说明采用了随机数字表的随机方法，其余研究均未提及具体随机方法、分配隐藏及盲法，这可产生选择和实施偏倚。③有3个研究[5，8-9]提及了失访和/或数据丢失，但部分未进行ITT分析。④部分研究样本量较低，本文共纳入803例患者，样本量较小，代表性有限。⑤研究者对不良反应的程度评价存在差异。

Meta分析结果显示，培美曲塞组和多西他赛组有效率、疾病控制率、1年生存率比较差异无统计学意义。从研究报道上看，2组中位无进展生存期和中位生存时间比较差异也无统计学意义，可知培美曲塞组和多西他赛组疗效相当。在安全性评估方面，主要进行了7个方面不良反应的Meta分析，结果2组中性粒细胞计数下降、脱发、皮疹发生情况2组比较差异有统计学意义，血红蛋白减少、血小板计数下降、消化道反应、乏力发生情况2组比较差异无统计学意义。由Meta分析可知，培美曲塞组中性粒细胞计数下降、脱发的不良反应较轻，多西他赛组的皮疹反应较轻。

综上所述，培美曲塞与多西他赛治疗晚期NSCLC的疗效相当，但培美曲塞可减少中性粒细胞减少、脱发等不良反应，虽然培美曲塞的皮疹发生率较高，但患者一般可耐受。故培美曲塞可以作为中国人群不耐受血液学毒性和脱发的NSCLC患者二线或者单药用药选择。

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A Meta-analysis on pemetrexed and docetaxel single drug in treatment of advanced non-small cell lung cancer of China crowd as second line therapy

YANG Gang, LI Jin

(Huangshi Hospital of TCM, Huangshi 435000, Hubei, China)

Objective It is to evaluate the clinical efficacy and safety of the pemetrexed compared with the docetaxel for treating advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) as second line therapy.Methods Such databases as PubMed, Elsevier Science Direct and CNKI were searched to collect the randomized controlled trials (RCTs) about pemetrexed versus docetaxel for the treatment of NSCLC as second therapy.RevMan 5.0 soft ware was used for Meta-analyses.Results Seven studies involving 803 patients were included.The results of Meta-analyses showed that, in the aspect of efficacy, there was no significant difference between the two groups in the effective rate, the disease control rate, and the one-year survival rate; in the aspect of safety, compared with docetaxel, pemetrexed could reduce the neutropenia and the alopecia, increase rash.There was no significant difference in hemoglobin, thrombocytopenia, nausea and vomiting, diarrhea and fatigue between two groups.Conclusion Pemetrexed has similar efficacy to docetaxel for advanced NSCLC patients, but it has fewer side effects of neutropenia and alopecia.

pemetrexed; docetaxel; advanced non-small-cell lung cancer; second therapy; Chinese; Meta-analysis

杨罡，男，副主任医师，从事呼吸内科疾病诊治研究工作。

2013年度山东科技厅医学基金项目(sdkj2013453431C)

10.3969/j.issn.1008-8849.2015.15.006

R734.2

A

1008-8849(2015)15-1612-06

2015-01-15