急诊经皮冠脉介入治疗后急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的发生率及影响因素

李晓峰，徐峰，李林，李璐斐，彭燕，卢琳

（中国医科大学附属第一医院心血管内科，沈阳 110001）

·论著·

急诊经皮冠脉介入治疗后急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的发生率及影响因素

李晓峰，徐峰，李林，李璐斐，彭燕，卢琳

（中国医科大学附属第一医院心血管内科，沈阳 110001）

目的评价急诊经皮冠脉介入治疗（PCI）的急性心肌梗死患者氯吡格雷抵抗的发生率及影响因素。方法采用回顾性病例对照研究，选取2013年10月至2014年9月中国医科大学附属第一医院行急诊介入治疗的急性心肌梗死210例患者，根据血小板聚集率（PAR）将患者分为正常组和抵抗组，计算氯吡格雷抵抗的发生率，并分析年龄、性别、吸烟、饮酒、血压、血脂、糖化血红蛋白等指标与氯吡格雷抵抗的相关性。结果急诊PCI术后氯吡格雷抵抗的发生率为36.67%。抵抗组和正常组的血小板聚集率分别为（62.62±9.23）%和（32.71±11.77）%，2组比较差异有统计学意义（P＜0.001）。多因素Logistic回归分析结果提示高的糖化血红蛋白水平与氯吡格雷抵抗呈正相关（P=0.037，OR1.241，95%CI 1.013～1.519）。结论高的糖化血红蛋白水平是氯吡格雷抵抗的独立危险因素，糖尿病患者如不注意血糖控制，将明显增加氯吡格雷抵抗的风险。

经皮冠脉介入治疗；氯吡格雷抵抗；糖化血红蛋白；糖尿病

目前，氯吡格雷（clopidogrel）是冠心病患者（尤其是急性心肌梗死患者）双重抗血小板治疗的重要药物之一，但近年来针对冠心病经皮冠脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的研究表明［1］，在接受常规剂量氯吡格雷的治疗后，仍有11%～44%的患者对氯吡格雷抵抗。行急诊PCI治疗的急性心肌梗死患者，术后双重抗血小板治疗尤为重要，急性或亚急性支架内血栓形成将会造成致死性损伤，而抗血小板治疗不充分是血栓形成的重要因素［2］。本研究旨在探讨急诊PCI治疗的急性心肌梗死患者中，氯吡格雷抵抗的发生率及影响因素。

1 材料与方法

1.1 研究对象

纳入2013年10月至2014年9月中国医科大学附属第一医院急诊PCI治疗的急性心肌梗死患者210例，年龄32～89岁，平均年龄60岁，均于术前24 h内统一给予氯吡格雷和阿司匹林的负荷剂量（各300 mg）口服，术后给予氯吡格雷（75 mg/d）和阿司匹林（100 mg/d）维持。排除标准：（1）既往服用过氯吡格雷患者；（2）具有抗血小板治疗禁忌患者；（3）测定血小板聚集率（platelet aggregation rate，PAR）前12 h内使用过GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂患者；（4）合并严重疾病患者［如合并恶性肿瘤、严重肝肾功能损害（转氨酶超过正常3倍以上，血肌酐≥177 μmol/L）等］。

1.2 检测方法及分组

急诊PCI术后24 h～7 d内，以二磷酸腺苷（5 μmol/L）作为诱导剂，对患者的血样采用光比浊法测定PAR。将PAR＞50%定义为氯吡格雷抵抗，并以此将研究对象分为2组：氯吡格雷抵抗组（抵抗组）和氯吡格雷反应正常组（正常组）。

1.3 资料收集

基本临床资料包括：性别、年龄、血型、长期吸烟史、长期饮酒史、高血压病病史、糖尿病病史、糖化血红蛋白、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、血尿酸和超敏C反应蛋白；手术资料包括心肌梗死的部位、植入的支架数目以及是否进行血栓抽吸等。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组PAR比较

在纳入研究的210例患者中，有77例（36.67%）发生了氯吡格雷抵抗（抵抗组），其余133例（63.33%）为氯吡格雷反应正常（正常组）。抵抗组和正常组的PAR分别为（62.62±9.23）%和（32.71± 11.77）%，差异有统计学意义（P＜0.001）。

2.2 单因素分析结果（表1）

在纳入研究的210例患者中，血脂检验208例（99.05%），缺失2例（0.95%）；血尿酸检验206例（98.10%），缺失4例（1.90%）；血型检验187例（89.05%），缺失23例（10.95%）；糖化血红蛋白检验169例（80.48%），缺失41例（19.52%）；超敏C反应蛋白检验142例（67.62%），缺失68例（32.38%）；基因型检验47例（22.38%），缺失163例（77.62%）；其他各项指标没有缺失。对所研究的各个因素进行统计学分析发现，抵抗组中女性患者的比例显著高于正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。正常组的平均糖化血红蛋白水平低于抵抗组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。而血型（A型、B型、AB型、O型）、心肌梗死部位（前壁、间壁、侧壁、广泛前壁、下壁、后壁、右心室）和血脂分析（TG、TC、LDL-C、HDL-C）等指标均与氯吡格雷抵抗没有相关性（P值均＞0.05）。

表1 2组患者一般资料的比较Tab.1 General characteristics of the subjects

2.3 多因素分析

在单因素分析的基础上，将相关变量代入Logistic回归模型进行分析，结果表明高的糖化血红蛋白水平（OR=1.242）为氯吡格雷抵抗的独立危险因素（P＜0.05）。而性别与氯吡格雷抵抗无关（P＞0.05）。见表2。

表2 Logistic回归分析急诊PCI术后氯吡格雷抵抗的影响因素Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors of clopidogrel resistance in patients after primary PCI

3 讨论

氯吡格雷是一种新型的噻吩吡啶类抗血小板药物，通过直接抑制ADP与血小板表面的受体结合，以及ADP介导的GPⅡb/Ⅲa复合物的活化而起到抑制血小板聚集的作用。与单独应用阿司匹林治疗比较，联合氯吡格雷和阿司匹林治疗可使缺血事件发生率下降31%［3］。氯吡格雷因其良好的临床效果和较小不良反应成为冠心病患者（尤其是急性心肌梗死患者）PCI术后药物治疗的基石，但由于氯吡格雷的抗血小板作用存在着较大的个体差异，部分患者在服用氯吡格雷后并不能达到预期的药效。研究者将这一现象称为氯吡格雷抵抗。

氯吡格雷抵抗的检测方法和判断标准尚不统一。本研究采用Jeong等［4］提出的口服氯吡格雷负荷剂量12 h后PAR＞50%作为氯吡格雷抵抗的诊断标准，测得氯吡格雷抵抗的发生率为36.67%，与多数文献的报道一致［1～9］。Gurbel等［10］的研究认为基础血小板高反应性也是氯吡格雷抵抗的因素之一，他通过测定患者服用氯吡格雷之前的PAR来评估其基础血小板反应性。而本研究则通过血栓负荷来评估患者的基础血小板反应性，进行血栓抽吸的患者血栓负荷往往更重，结果发现高血栓负荷的患者并不是更容易发生氯吡格雷抵抗（P＞0.05）。基础血小板高反应性不一定是氯吡格雷的抵抗因素。CYP2C19作为氯吡格雷氧化代谢的关键酶，其基因的多态性与氯吡格雷抵抗的关系成为近年来研究的热点。本研究所纳入的210例患者中，有47例进行了CYP2C19基因型的检测。其中，强代谢型（CYP2C19*1/*1）16例（34.04%），中 代谢 型（CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3）22例（46.81%），弱代谢型（CYP2C19*2/*2、CYP2C19*2/*3、CYP2C19* 3/*3）9例（19.15%），对其进行统计学分析发现，CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗没有明确关系（P＞0.05）。而最近发表的Meta分析［11］也认为，CYP2C19基因型与PCI术后心血管不良事件的发生没有相关性。王梅等［12，13］的研究认为糖尿病和高的糖化血红蛋白水平是氯吡格雷抵抗的危险因素，而本研究的单因素分析结果仅提示高的糖化血红蛋白水平与氯吡格雷抵抗相关，糖尿病并不是氯吡格雷抵抗的危险因素。这也许表明糖尿病患者的血糖水平控制是否稳定将影响其对氯吡格雷的反应。对所纳入的有糖尿病病史且有糖化血红蛋白化验结果的49例患者再进一步分析，发现抵抗组和正常组的平均糖化血红蛋白水平仍然有统计学差异（P＜0.05）；而对所纳入的无糖尿病病史但有糖化血红蛋白化验结果的120例患者再进一步分析，发现抵抗组和正常组的平均糖化血红蛋白水平无统计学差异（P＞0.05）。糖尿病患者如不注意血糖的控制，将明显增加氯吡格雷抵抗的风险。有研究表明高血糖状态能导致血小板表面膜蛋白的糖基化，竞争性抑制膜蛋白的乙酰化，从而影响抗血小板药物的效果［14］。此外，胰岛素抵抗也可能是部分糖尿病患者发生氯吡格雷抵抗的机制之一［15，16］。

目前关于氯吡格雷抵抗的研究主要集中在遗传因素和临床因素2个方面［17］。研究证实，高龄、吸烟、糖尿病、高血压、高血脂等为冠心病的危险因素，但这些危险因素与氯吡格雷抵抗的相关性尚无统一认识，本研究的单因素分析结果提示，仅有女性和高的糖化血红蛋白水平与氯吡格雷抵抗有一定的相关性。通过对相关因素Logistic回归分析发现，只有高的糖化血红蛋白水平是氯吡格雷抵抗的独立危险因素。但由于本研究的样本量较小，且采用的是回顾性病例对照研究，相关数据不够完善，不能排除发生假阴性的可能性。对于氯吡格雷抵抗的影响因素尚需大样本的前瞻性研究来评估。

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（编辑 武玉欣）

Prevalence and Risk Factorsof ClopidogrelResistance in PatientsofAcute MyocardialInfarction UnderwentEmergency Percutaneous Coronary Intervention

LIXiao-feng，XUFeng，LILin，LILu-fei，PENG Yan，LU Lin
（DepartmentofCardiology，The FirstHospital，China MedicalUniversity，Shenyang 110001，China）

ObjectiveTo assess the prevalence and risk factors associated with clopidogrel resistance in patients with acute myocardial infarction after primary PCI（percutaneous coronary intervention）.MethodsUsing a retrospective case-control study，210 patients with acute myocardial infarction who underwent primary PCI in the first hospital affiliated to China Medical University between October 2013 and September 2014 were reviewed.Patients were divided into the normal group and the resistance group according to the platelet aggregation rate（PAR），and the incidence of clopidogrel resistance was calculated and the correlation between age，gender，smoking，alcohol drinking，blood pressure，blood lipid，glycosylated hemoglobin，and the clopidogrel resistance were analyzed.ResultsThe incidence of clopidogrel resistance in patients underwent primary PCI was 36.67%.Platelet aggregation rates were 62.62±9.23%and 32.71±11.77%respectively in two groups（P＜0.001）.Multivariate logistic regression analysis found that clopidogrel resistance was positively correlated to high level of glycosylated hemoglobin（P=0.037，OR1.241，95%CI 1.013-1.519）.ConclusionHigh level of glycosylated hemoglobin was the independent risk factor of clopidogrel resistance.The risk of clopidogrel resistance willsignificantly increase in these diabetic patientswho cannotcontrolblood sugarwell.

percutaneous coronary intervention；clopidogrel resistance；glycosylated hemoglobin A；diabetes mellitus

R541.4

A

0258-4646（2015）07-0632-04

李晓峰（1988-），男，硕士研究生.

徐峰，E-mail：fengxuxf@hotmail.com

2015-01-04

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