重症肌无力、糖尿病、Graves病、胸腺增生共存1例报告☆

郭叶群陈云玉陈丹霞董大伟杨万勇张玉生

·病例报告·

重症肌无力、糖尿病、Graves病、胸腺增生共存1例报告☆

郭叶群*陈云玉*陈丹霞*董大伟*杨万勇*张玉生*

重症肌无力 糖尿病 Graves病 胸腺增生

重症肌无力（myasthenia gravis,MG）是一种神经—肌肉接头处传递功能障碍的获得性自身免疫病，可伴Graves病、甲状腺炎、胸腺瘤/胸腺增生、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和天疱疮等其他自身免疫病，但MG同时合并2种或以上自身免疫病临床较少见。本文报道1例罕见MG患者合并3种自身免疫病（1型糖尿病、Graves病和胸腺增生），并进行文献复习，旨在引起对自身免疫病多病共存的重视。

1 资料

患者女，32岁，未婚。因“眼睑下垂、四肢无力23 d，构音不清、吞咽困难1 d”，于2014年3月5日入院。患者于2014年2月10日无明显诱因出现右眼睑下垂，4 d之后双眼睑下垂伴复视。2月21日四肢对称性无力。3月4日病情加重，不能梳头，平地行走不足100 m，构音不清，吞咽困难，饮水呛咳，病情呈波动性，劳累后加重，休息后缓解，晨轻暮重。3月5日到我院急诊科就诊，以“MG？”收入神经内科住院。起病来，患者神志清楚，无胸闷、气促、心悸、肢体麻木等，无发热，大小便正常，体重无明显改变。既往史：2007年因多饮、多尿、多食数月后神志不清在外院住院诊断为“1型糖尿病并酮症酸中毒”，经降糖等治疗后恢复良好，后一直用胰岛素降糖（门冬胰岛素早8～10 U，中12～15 U，晚12～15 U，睡前重组甘精胰岛素14～18 U），血糖控制尚可。2012年因焦躁易怒、怕热多汗、颈部变粗等在外院诊断为“Graves病”，不规律服用“丙硫氧嘧啶”。否认肝炎、结核、系统性红斑狼疮等病史。否认外伤、手术及输血史。患者外婆有“糖尿病”；母亲有“Graves病”；父亲有“高血压病”。有1弟弟，体健。入院体检：体温：37.2°C，脉搏：76次/min，呼吸16次/min，血压132/86 mm Hg。发育正常，营养中等。皮肤、粘膜、淋巴结均无异常。双眼球轻度突出。双侧甲状腺对称性II°肿大（见图1，A、B），质软，无结节，可闻及吹风样血管杂音。心、肺、腹查体无异常。神经系统体检：神清，精神和智能正常。双侧眼裂小（左3 mm，右6 mm）。双眼球内收正常，外展及向上、下均明显受限，无眼震。双瞳等大等圆，直径约4 mm，光反射灵敏。双侧咬肌肌力差。双额纹和鼻唇沟对称，双眼闭目稍差。构音不清，悬雍垂居中，双软腭运动差，咽部感觉正常，咽反射减弱。余脑神经无异常。四肢肌肉无萎缩或假性肥大，肌力4级。四肢肌张力、深浅感觉及腱反射均正常。病理征和脑膜刺激征阴性。

辅助检查：三大常规、肝肾功能、电解质、血脂、心肌酶谱均正常。血糖：空腹8.0 mmol/L，餐后2 h 11.8 mmol/L。糖化血红蛋白：6.9%（正常值：4.0%～6.1%）。血清C肽：空腹、餐后0.5 h、1 h、2 h及3 h分别为0.11 ng/mL、0.08 ng/ mL、0.08 ng/mL、0.06 ng/mL、小于0.05 ng/mL（空腹正常值：0.81～3.85 ng/mL）。肝炎病毒全套、风湿十二项、类风湿三项、梅毒抗体、人类免疫缺陷病毒抗体、肿瘤五项均阴性。红细胞沉降率、免疫球蛋白IgG、IgA、IgM和补体C3、补体C4均正常。甲状腺功能：游离三碘甲状腺原氨酸15.8 pmol/L（正常值：3.5～6.5 pmol/L），游离甲状腺素38.0 pmol/L（正常值：10.5～24.6 pmol/L），促甲状腺素0.01 mIU/ L（正常值：0.55～4.78 mIU/L），甲状腺球蛋白抗体275.5 IU/mL（正常值：0～115.0 IU/mL）。心电图：窦性心律，左心室高电压。甲状腺彩超：双侧甲状腺弥漫性增大，其内回声及血流改变符合甲状腺机能亢进改变。心脏彩超：正常。胸部电子计算机X射线断层扫描（computed tomogra⁃phy，CT）平扫+增强：前上纵隔见一不规则软组织影，上至胸廓入口，下至右心房水平，病灶呈浅分叶状，边界清，增强扫描轻度均匀强化，考虑为胸腺瘤（见图1，C、D）。疲劳试验和新斯的明试验均阳性（见图1，A、B）。重复电刺激：左眼轮匝肌/提上睑肌和右拇短展肌衰减试验阳性。入院完善以上相关检查，并请胸外科和内分泌科会诊，给予溴吡斯的明片60 mg 4次/d；胰岛素皮下注射；丙硫氧嘧啶片100 mg 3次/d；并给予丙种球蛋白冲击治疗（20 g静脉滴注，1次/d，连用5d）。病情渐好转，2个月后症状基本消失，血糖控制良好，甲状腺功能复查正常，故于2014年5月15日在全麻下行胸腺切除术，顺利切除一大小约为13.0 cm×8.0 cm×1.8 cm灰红组织（见图1，E），术后恢复良好，未发生MG危象、感染等并发症。病理诊断：胸腺增生（见图

1，F-L）。5月27日带药出院，出院时患者无明显不适，神经系统无明显阳性体征。出院诊断：①MG（II B型）；②胸腺增生并切除术后；③1型糖尿病；④Graves病。出院后继用溴吡斯的明片60 mg 4次/d，丙硫氧嘧啶片100 mg 3次/ d、胰岛素皮下注射控制血糖（按血糖水平调整用量）。已随访半年，患者病情稳定，能从事日常工作，生活完全自理。

2 讨论

图1 患者资料。甲状腺II°肿大（A、B，箭头所指），新斯的明试验前眼睑下垂（A）；新斯的明后眼裂明显增大（B）。肺部CT平扫见前上纵隔不规则软组织影（C，箭头所指），增强后病灶轻度均匀强化（D，箭头所指）。切除胸腺组织（E）。病理：苏木素—伊红染色（E-H）示胸腺组织分化良好，皮、髓质明显增生，以淋巴组织滤泡为主，部分淋巴组织中可见大的生发中心（H，箭头所指），数量较正常明显多，上皮组织未见明显瘤样增生。G为E中方框放大图；H为G中方框放大图。I—L分别是CD3、CD20、角蛋白和CD99免疫组织化学染色，分别标志T细胞、B细胞、上皮细胞和软组织肿瘤抗原。黑色箭头所指为免疫阳性细胞。H中比例尺适用于H—L

本例青年女性，亚急性起病，有眼外、面、口咽和四肢肌肉易疲劳现象，晨轻暮重，结合疲劳试验、新斯的明试验和重复神经电刺激结果MG诊断明确。另血糖高，需长期胰岛素降糖，血清C肽明显低，故1型糖尿病诊断明确。此外，有焦躁易怒、怕热多汗、甲状腺肿大，血清游离三碘甲状腺原氨酸和游离甲状腺素增高而促甲状腺素降低，故Graves病诊断明确。胸部CT示前上纵隔一不规则软组织影，边界清，增强扫描后轻度均匀强化，怀疑“胸腺瘤”，但术中发现病灶包膜完整，病理结果示胸腺组织分化良好，皮质和髓质明显增生，以淋巴组织滤泡为主，部分淋巴组织中可见大的生发中心，无明显异型细胞及周围组织浸润，可排除胸腺瘤和胸腺癌等恶性病变，确诊为胸腺增生。

MG是神经内科常见自身免疫病，可合并Graves病、胸腺瘤/胸腺增生、系统性红斑狼疮等其他自身免疫病，1种较常见（约13%[1]），其中以Graves病最常见（5%～7%）[1-2]，但2种较少见，3种或以上则临床非常罕见。龚太乾等[3]报道过1例41岁MG患者同时合并糖尿病、甲状腺功能亢进

症和胸腺瘤。本例为更年轻的患者在不足十年时间内先后确诊为1型糖尿病、Graves病、MG和胸腺增生，以后是否合并其他自身免疫病需长期随访。1型和2型糖尿病目前均被认为是自身免疫病，其中1型与自身免疫异常关系更为密切。MG既可合并1型也可合并2型糖尿病。MG合并糖尿病的发生率在晚发型中（年龄≥50岁）是早发型（年龄＜50岁）的5倍多[4]。值得重视的是MG使用糖皮质激素治疗可明显增加糖尿病的发生[5]。本例糖尿病发生在MG之前，且排除药物等其他继发因素影响，故提示其发病主要自身免疫功能异常有关。

MG发病机制复杂，目前认为是抗乙酰胆碱受体抗体介导为主、细胞免疫依赖和补体参与，主要累及神经肌肉接头处的获得性自身免疫病。Graves病[6]和1型糖尿病[7]发病与免疫功能异常也密切相关。胸腺是重要免疫器官，是T细胞分化、发育和成熟场所，可诱导自身免疫耐受以防自身免疫病发生，但当胸腺发生病理改变时，包括胸腺增生和胸腺瘤，则可破坏这种自身耐受机制，导致自身免疫病如MG发生。本例MG患者合并胸腺增生等多种自身免疫病的发病机制，笔者推测可能这四种自身免疫病具有共同免疫环节异常，例如：非特异性抗体、共同抗体/抗原，以及T细胞调节紊乱等，其中胸腺增生可能是导致免疫异常的始发部位或核心环节，但其确切机制有待深入研究。

MG合并胸腺增生且年龄超过18岁时，国内外[8-9]均推荐胸腺切除术。本例有胸腺切除手术指征，但因合并糖尿病和Graves病，高血糖可增加继发感染风险，而甲状腺功能异常是影响MG预后的重要危险因素[10]，使病情复杂化，处理较棘手，手术时机选择尤为重要，如仓促手术很可能诱发MG危象、甲状腺功能亢进危象、糖尿病酮症酸中毒等危重症情况，甚至危及生命。本例在多学科合作下经充分术前准备，择期行胸腺切除术，取得优良疗效。

总之，MG可合并Graves病、胸腺增生等其他自身免疫病，临床医生应注意筛查，避免漏诊，其发病机制值得深入探讨。

[1]Mao ZF,Yang LX,Mo XA,et al.Frequency of autoimmune dis⁃eases in myasthenia gravis:a systematic review[J].Int J Neuro⁃sci,2011,121(3):121-129.

[2]吕婷,彭海.Graves眼病伴眼肌型重症肌无力[J].中国神经精神疾病杂志，2014,40(2):126-128.

[3]龚太乾,蒋耀光,王如文.急诊胸腺切除术治疗重症肌无力危象合并糖尿病和甲亢1例[J].第三军医大学学报,2004,26 (23):2101.

[4]Zivković SA,Clemens PR,Lacomis D.Characteristics of late-on⁃set myasthenia gravis[J].J Neurol,2012,259(10):2167-2171.

[5]Yeh JH,Chen HJ,Lin CC,et al.Risk of diabetes mellitus among patients with myasthenia gravis[J].Acta Neurol Scand,2015 Jan 28.doi:10.1111/ane.12374.

[6]Antonelli A,Ferrari SM,Corrado A,et al.Autoimmune thyroid disorders[J].Autoimmun Rev,2015,14(2):174-180..

[7]Roep BO,Tree TI.Immune modulation in humans:implications for type 1 diabetes mellitus[J].Nat Rev Endocrinol,2014,10(4): 229-242.

[8]Blissitt PA.Clinical practice guideline series update[J].J Neuro⁃sci Nurs,2013,45(5):317.

[9]中国免疫学神经免疫学分会，中华医学会神经病学分会神经免疫学组.重症肌无力诊断和治疗中国专家共识[J].中国神经免疫学和神经病学杂志，2012,19(6):401-408.

[10]王莉莉,谢琰臣,贺茂林.预测眼肌型重症肌无力预后的临床评分方法[J].中国神经精神疾病杂志，2014,40(2):83-86.

R746.1(

2014-12-08）

A（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.04.013

☆ 国家自然科学基金(编号：81171084)；广东省自然科学基金(编号：2014A030313384)；广东省医学科研基金(编号：A201481)

* 暨南大学附属第一医院神经内科(广州510632)