轻度脑外伤患者弥散张量成像与认知功能☆

李茂坤杨涛张岚许秀峰向明清姜红燕吴倩汪华

·论 著·

轻度脑外伤患者弥散张量成像与认知功能☆

李茂坤*杨涛**张岚**许秀峰△向明清**姜红燕△吴倩※汪华**

目的探讨轻度脑外伤（mild traumatic brain injury，mTBI）患者脑白质弥散张量成像（diffusion ten⁃sor imaging，DTI）的特点及其与认知功能的关系。方法对36例mTBI患者（患者组）36例健康受试者（对照组）进行全脑DTI扫描和认知功能测查，采用基于体素的全脑分析法比较患者组和对照组全脑白质各向异性（fractional anisotropy,FA）图像；采用t检验比较两组FA值的差异；提取患者组差异脑区FA值，与P300波幅、潜伏期，蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）评分，汉密顿抑郁量表(Hamilton depres⁃sion scale，HDRS)评分，汉密顿焦虑量表（Hamilton anxiey scale，HAMA）评分，年龄及受教育程度进行相关分析。结果与对照组比较，患者组FA降低的脑区分布在右额内侧回，双侧中央后回、左楔前叶，左后扣带回和右颞上回（P＜0.01，FDR校正）；未发现有FA增高的脑区。Pearson相关分析未发现各异常脑区FA值与患者各临床特征因子存在相关（P＞0.05）。结论mTBI患者存在认知功能损害和多个脑区白质微细结构的损害。

轻度脑外伤 认知功能 P300弥散张量成像

脑外伤为我国主要的创伤性致死因素之一，其中轻度脑外伤（mild traumatic brain injury，mT⁃BI）占脑外伤的60%[1]。轻度脑外伤的诊断目前尚存在争议，因为常规MRI检查无明显异常，故一直未能引起临床医生的重视。脑外伤后认知功能缺陷，焦虑抑郁及睡眠障碍的发生率明显增高[2]。已有研究表明15%～30%的诊断为轻度脑外伤的患者有认知功能缺损的临床症状，存在长期的社会功能的减退[3]。mTBI患者认识功能改变的神经机制目前尚不明确，近年来，功能影像学与结构影像学的发展为活体研究mTBI患者成为可能，这有助于改善临床医生对mTBI的理解，治疗及预后的评估。目前关于康复期无症状性mTBI患者脑白质微细结构改变与认知功能关系的研究国内外均未见报道，本文拟采用DTI技术进行相关研究，以期能发现mTBI患者认知功能障碍的神经影像学机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者组：均为2011年3月至2013年10月在长江大学附属第一医院神经外科住院的患者，均存在明确头部外伤病史，均无局灶性或弥散性神经功能缺损；入组标准：①年龄18～45岁；②右利手；③初中及以上文化水平；④伤后6 h内就诊，首次格拉斯哥评分（Glasgow Com Scale, GCS）13～15分；符合美国康复医学会制定的轻度脑外伤诊断标准[4]：意识丧失时间≤30 min；创伤后记忆缺失时间≤24 h；初次头颅CT、MRI平扫及神经系统检查未发现局灶性或弥漫性神经系统定位体征。排除标准：①明确的脑卒中病史；②明确的其他中枢神经系统疾病史如感染、脱髓鞘疾病等；③严重躯体疾病；④明确的精神疾病病史如精神分裂症，抑郁症等；⑤酒精或毒品依赖。所有患者于受伤后2个月接受磁共振扫描及临床心理测试，接受磁共振扫描及心理测试时，均无阳性神经系统临床症状。

健康对照（health control，HC）组：来自我院体检中心，与患者性别、年龄、受教育年限相匹配，无精神疾病史及精神病家族史，右利手。常规头颅MRI检查正常。

本研究获得长江大学附属第一医院伦理委员会的审核批准，所有受试者在检查前均被告知研究目的、方法及内容，并签署知情同意书。

1.2 方法①量表评定：所有入组的受试者均接受以下神经心理测试：采用汉密顿焦虑量表（Hamil⁃ton anxiey scale，HAMA）和汉密顿抑郁量表（(Ham⁃ilton depression scale，HDRS）评估受试者情绪状态。蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive as⁃sessment，MoCA），采用北京版本，文化程度≤12年总分加1分，整个量表总分30分，≥26分为正常。所有神经心理学测试由2名接受过培训的神经内科医师完成(Kappa值＞0.8)。②P300测定：采用丹麦KeyPoint脑电生理仪进行P300检测。电极位置及测定方法同杨涛[5]等报道。③磁共振检查：采用GE 1.5 T磁共振成像系统，用标准头线圈完成扫描。用配套的泡沫垫固定被试者头部，橡皮塞塞住双耳以减少噪声干扰，扫描时熄灯，受试者戴黑色眼罩以减少光线干扰。完成定位像扫描后进行T1和T2像扫描，以排除结构明显异常受试者。然后采用单次激发自旋-平面成像(SE-EPI)序列进行轴位扫描，以正中矢状位平行前后联合连线(AC-PC)为定位线，弥散梯度方向为33个方向，扫描参数如下：b=1000 s/mm2；TR=6400 ms，TE=81 ms；矩阵=116×112 mm2；视野=23 cm；NEX=2；共扫描50个连续层面，层厚=3 mm，层间隔=0mm，体素大小2 mm×2 mm×3 mm；扫描时间8 min 33 s。④影像数据处理：将扫描获得的DCOM数据输入DTI Studio(version 2.40 Johns HoPkins University Baltimore，MD)软件中，计算出弥散张量成像的FA图像及B0图像，然后采用基于Matlab 7.8（The MathWorks，Inc.Natick，MA，USA）软件平台的统计参数图软件SPM8（Statistical Paramet⁃ric Mapping http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/ spm8）将每个受试者的B0图像标准化到蒙特利尔神经科学研究所标准脑图谱（Montreal Neurologi⁃cal Institute,MNI）的空间模板上，然后将变换矩阵应用到每个受试者对应的FA图像，从而完成每个

受试者FA图像的空间标准化，所有图像的像素被重采样为2 mm×2 mm×2 mm大小，以10 mm高斯核进行平滑以去除噪声的干扰和弥补空间标准化的误差。最后对标准化及平滑后的FA图进行双样本T检验。同时提取mTBI患者异常脑区的FA值，和各临床症状评分做相关分析。

1.3 统计学方法利用SPM8软件对标准化及平滑后的FA图所有体素逐个进行两样本t检验，将结果进行错误发现率（false discovery rate，FDR）校正后其统计阈值P＜0.05为差异有统计学意义；所有异常脑区采用MRIcroGL软件进行结果呈现（http: //www.cabiatl.com/mricrogl/）。采用Pearson相关分析探索患者异常脑区体积与MoCA量表、P300波幅、潜伏期及年龄和教育程度之间可能存在的关系。受试者人口学资料及相关临床资料采用2组 t检验，均由SPSS 17.0完成，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 mTBI组和HC组流行病学资料和临床症状评估比较（表1）

2.2 mTBI组和HC组FA差异脑区（表2、图1）

2.3 mTBI患者异常脑区FA值与各临床因子相关分析

Pearson相关分析未发现患者组各异常脑区FA值与P300波幅、P300潜伏期，HDRS评分，HA⁃MA评分，MoCA评分，年龄和教育程度存在相关(|r|≤0.437,P≥0.054)。

3 讨论

表1 mTBI组和HC组一般流行病学资料和临床症状评估比较

图1 患者组较对照组FA降低的脑区 注：A:左后扣带回 B:右额内侧回 C:左楔前叶 D:左中央后回 E:右中央后回 F:右颞上回；以上异常脑区应用MRIcroGL软件进行结果呈现

临床上部分mTBI患者长期存在神经系统及神经心理学方面的异常，如长期感到头昏，头痛，

心慌，呼吸困难，频死感等，国内外学者将此类症状症候群统称为脑外伤综合征。但对无症状性mTBI患者认知功能的改变并未引起医务工作者的重视。P300是判断认知功能的电生理指标，其波幅代表受试者对信息的感受能力和资源投入的多少[6]，其潜伏期能客观的反映大脑认知功能和判断功能等高级思维活动[7]，具有高度的灵敏性。易峰[8]等的研究表明P300在评价认知功能方面更有客观性，不易受到主观因素的影像，已在众多研究中得到应用[5,8-9]。本研究显示患者组P300波幅降低，潜伏期延长，说明mTBI患者对外界信息的理解识别能力和对外界信息的反应速度均下降，从电生理角度证实了mTBI患者存在认知功能损害。但本研究发现mTBI患者MoCA量表评分，HDRS评分及HAMA评分和对照组相比，均差异无统计学意义。这一方面说明本研究的mTBI患者仅存在轻度认知功能受损，MoCA量表尚不能探测到mTBI患者认知功能的改变；另一方面也说明mTBI患者在出现明显认知功能损害前可不伴有明显的情绪改变和躯体不适，这也许是临床医生容易忽视mTBI患者认知功能的一个原因。

表2 患者组较对照组白质FA降低的脑区

有研究表明mTBI患者认知功能受损症状与患者大脑白质损伤有关[10-11]，但常规磁共振检查无法发现病灶，故对此类患者的诊断和治疗存在争议，其发病机理目前尚不明确。对无症状性mTBI患者认知功能改变的发病机理更少有学者进行研究。近年来，脑影像学的发展为探索mTBI患者大脑特点成为可能，其中DTI技术是目前唯一能够在活体无创定量地研究大脑白质微细结构的方法，其中FA值的大小与白质纤维束的大小、排列方向一致性以及纤维髓鞘的完整性等因素相关[12]。这些技术的发展为寻找mTBI患者认知功能障碍的生物学标记成为可能。由于在脑外伤早期存在细胞毒性水肿而影响研究结果[13]，故所有入组的患者在受伤后2个月再接受磁共振扫描，以降低神经水肿对FA值的影响。

本研究显示mTBI组较HC组FA值降低的脑区分布在右额内侧回，双侧中央后回、左楔前叶，左后扣带回和右颞上回；未发现有FA增高的脑区，国外众多研究亦发现mTBI患者康复期脑白质FA降低[10-11]，国内尚无相关报道。额叶和人的认知功能相关，有研究表明额内侧回活动的减弱可能是抑郁症患者情绪加工异常的基础[14]；在持续任务的研究中也发现额内侧回局部血流增加[15]；还有研究发现人的犹豫思维和额内侧回的异常活动相关[16]；当人处于精神危险状态时，如烦躁，多疑，冲动时，额内侧回功能活动会发生改变[17]。Sorg等[11]对经历了伊拉克和阿富汗战争的退伍军人做了研究，发现执行功能降低的mTBI患者的前额叶内侧白质，胼胝体，扣带束的FA值明显降低，认为mTBI患者白质完整性破坏促进了执行功能降低。以上研究从不同方面证实了额内侧回对认知功能的重要作用，本研究结果与之一致。中央后回皮质区为感觉功能区，其皮质下白质区是丘脑皮质束行程区，损害后会导致感觉传导功能的异常，临床上常见的为刺激症状，如阵发性肢体麻木，阵发性躯体疼痛不适。楔前叶、颞叶和扣带回是默认网络中的关键区域[18]，默认网络与人的意识，记忆，注意等高级认知功能相关[18-19]。后扣带回与人的行为监控及情绪有关，Yang等[20]研究表明后扣带回皮质神经活动增加与受试者强迫症状相关，其相应区域白质受损可能导致灰质神经活动的相对亢进而出现强迫症状，如反复回忆受伤过程，反复体验受伤当时痛苦。颞叶与人的听觉，记忆和情感相关，在一项对mTBI患者一年的纵向研究发现，发展成为抑郁症的患者颞叶和额叶区

域的白质存在损害[21]，楔前叶、颞叶和扣带回区域白质损害会导致默认网络的改变，使患者的记忆、注意及执行功能等高级认知功能改变而出现各种临床不适。本研究发现的异常脑区均参与了人的认知情感活动过程，与既往研究一致性地发现以上脑区白质FA值降低[10-11]，本研究结果与国外的相关研究有较高的一致性。

国外多项研究认为FA值降低与患者认知功能受损相关[10-11,21]，大脑微结构的改变与其持续的认知功能障碍有关[22]，并认为DTI能预测mTBI患者认知功能[23]。为进一步探讨中国文化背景下无症状性mTBI患者异常脑区FA值与认知功能及其他临床因子的关系，本研究做了相关分析，但未发现各异常脑区白质FA值与反映认知功能的P300波幅和潜伏期存在相关，亦未发现与各临床因子存在相关。这可能与入组的患者仅存在轻微认知功能障碍，无任何临床症状有关。针对mTBI的DTI研究中存在的一些问题，美国精神病学杂志发表评论认为DTI发现的异常脑区是否具有特征性改变，是否会导致相应临床症状的发生还有待进一步纵向研究以明确[24]。在临床实际中，只有少数mTBI患者出现认知功能缺损的临床症状[3]，对本研究来说，还应加大样本量的采集，对患者进行追踪随访，比较有和无认知功能受损症状患者大脑白质改变特点，以期能够发现认知功能缺损的影像学的生物学标记，同时可以采用网络分析、结构分析、独立成份分析等多模态的综合分析技术以增加结果的说服力度。

综上所诉，本文探讨了无症状性mTBI患者大脑白质弥散张量与认知功能特点的关系，发现mTBI患者临床康复后仍存在认知功能损害，其右额内侧回，双侧中央后回、左楔前叶，左后扣带回和右颞上回白质存在FA降低。由于本研究为横断面研究，虽然相关性分析未发现异常脑区与各临床因子存在相关，目前尚不能说明这些异常脑区是否为患者认知功能改变的特征性脑区，这还有待进一步随访研究或采用多模态的神经影像分析技术以进一步明确。

[1]Wu X,Hu J,Zhuo L,et al.Epidemiology of traumatic brain in⁃jury in eastern China,2004:a prospective large case study[J].J Trauma,2008,64(5):1313-1319.

[2]Bazarian JJ,Blyth B,Mookerjee S,et al.Sex differences in out⁃come after mild traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2010, 27(3):527-539.

[3]Shenton ME,Hamoda HM,Schneiderman JS,et al.A review of magnetic resonance imaging and diffusion tensor imaging find⁃ings in mild traumatic brain injury[J].Brain Imaging Behav, 2012,6(2):137-192.

[4]Niogi SN,Mukherjee P.Diffusion tensor imaging of mild trau⁃matic brain injury[J].J Head Trauma Rehabil,2010,25(4): 241-255.

[5]杨涛，张岚，汪华，等.无症状性脑梗死患者灰质体积与认知功能研究[J].中国神经精神疾病杂志,2014,40(2):91-96.

[6]Himani A,Tandon OP,Bhatia MS.A study of P300-event relat⁃ed evoked potential in the patients of major depression[J].Indi⁃an J Physiol Pharmacol,1999,43(3):367-372.

[7]Frodl T,Meisenzahl EM,Muller D,et al.P300 subcomponents and clinical symptoms in schizophrenia[J].Int J Psychophysiol, 2002,43(3):237-246.

[8]易峰，毛静宇，梅佳，等.应用P300测定未经治疗的首发精神分裂症患者认知功能的Meta分析[J].中国神经精神疾病杂志,2013,39(1):23-28.

[9]张朝辉,穆俊林,宋景贵.躯体化障碍的人格特征与事件相关电位P300的关系[J].中国神经精神疾病杂志,2011,37 (4):209,217,225.

[10]Wada T,Asano Y,Shinoda J.Decreased fractional anisotropy evaluated using tract-based spatial statistics and correlated with cognitive dysfunction in patients with mild traumatic brain injury in the chronic stage[J].American Journal of Neuroradiolo⁃gy,2012,33(11):2117-2122.

[11]Sorg SF,Delano-Wood L,Luc N,et al.White matter integrity in veterans with mild traumatic brain injury:associations with executive function and loss of consciousness[J].J Head Trauma Rehabil,2014,29(1):21-32.

[12]Beaulieu C.The basis of anisotropic water diffusion in the ner⁃vous system-a technical review[J].NMR Biomed,2002,15 (7-8):435-455.

[13]Mayer AR,Ling J,Mannell MV,et al.A prospective diffusion tensor imaging study in mild traumatic brain injury[J].Neurolo⁃gy,2010,74(8):643-650.

[14]Mitterschiffthaler MT,Kumari V,Malhi GS,et al.Neural re⁃

sponse to pleasant stimuli in anhedonia:an fMRI study[J].Neu⁃roreport,2003,14(2):177-182.

[15]Demeter E,Hernandez-Garcia L,Sarter M,et al.Challenges to attention:a continuous arterial spin labeling(ASL)study of the effects of distraction on sustained attention[J].Neuroimage, 2011,54(2):1518-1529.

[16]Moran PM,Rouse JL,Cross B,et al.Kamin Blocking Is Associ⁃ated with Reduced Medial-Frontal Gyrus Activation:Implica⁃tions for Prediction Error Abnormality in Schizophrenia[J].PloS one,2012,7(8):e43905.

[17]Allen P,Seal ML,Valli I,et al.Altered prefrontal and hippo⁃campal function during verbal encoding and recognition in peo⁃ple with prodromal symptoms of psychosis[J].Schizophr Bull, 2011,37(4):746-756.

[18]Buckner RL,Andrews-Hanna JR,Schacter DL.The brain's de⁃fault network:anatomy,function,and relevance to disease[J]. Ann N Y Acad Sci,2008,1124:1-38.

[19]Wirth M,Jann K,Dierks T,et al.Semantic memory involvement in the default mode network:a functional neuroimaging study us⁃ing independent component analysis[J].Neuroimage,2011,54 (4):3057-3066.

[20]Yang T,Cheng Y,Li H,et al.Abnormal regional homogeneity of drug-naive obsessive-compulsive patients[J].Neuroreport, 2010,21(11):786-790.

[21]Rao V,Mielke M,Xu X,et al.Diffusion tensor imaging at⁃las-based analyses in major depression after mild traumatic brain injury[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2012,24(3): 309-315.

[22]Niogi SN,Mukherjee P,Ghajar J,et al.Extent of microstructur⁃al white matter injury in postconcussive syndrome correlates with impaired cognitive reaction time:a 3T diffusion tensor im⁃aging study of mild traumatic brain injury[J].AJNR Am J Neuro⁃radiol,2008,29(5):967-973.

[23]Miles L,Grossman RI,Johnson G,et al.Short-term DTI predic⁃tors of cognitive dysfunction in mild traumatic brain injury[J]. Brain Inj,2008,22(2):115-122.

[24]Silver JM.Diffusion tensor imaging and mild traumatic brain in⁃jury in soldiers:abnormal findings,uncertain implications[J]. Am J Psychiatry,2012,169(12):1230-1232.

The study of diffusion tensor imaging and cognitive function in patients with asymptomatic mild traumat⁃ic brain injury

.LI Maokun,YANG Tao,ZHANG Lan,XU Xiufeng,XIANG Mingqing,JIANG Hongyan,WU Qian, WANG Hua.Department of Neurosurgery,the First Affiliated Hospital of Yangtze University,JingZhou 434000,China. Tel:0716-8214001.

ObjectiveTo explore the features of white matter in DTI in patients with asymptomatic mild traumat⁃ic brain injury（mTBI）and their correlation with the cognitive features.MethodsThe DTI data and cognitive function data were obtained from 36 mTBI patients and 36 health controls.The fractional anisotropy(FA)pictures were ana⁃lyzed by voxel-based analysis.The FA value differences of the two groups were analyzed by using t test.The values of FA were extracted from the abnormal regions of mTBI patients.Correlation analyses were performed on the association of extracted FA value with P300 latency，P300 amplitude，the scores of Montreal Cognitive Assessment(MoCA)Scale, Hamilton Depression Scale,Hamilton Anxiey Scale，age and education（P＞0.05）.ResultsCompared with controls, mTBI patients had significant reduction of FA in the right medial frontal gyrus,bilateral postcentral gyrus,left precune⁃us,right posterior cingutate and right superior temporal gyrus（P＜0.01，FDR correction）.There were no significant correlations between extracted FA value and all clinical characteristics in mTBI patients.ConclusionsPatients with mTBI have white matter microstructural damage and cognitive impairment.

Mild traumatic brain injury(mTBI)Cognitive function P300 Diffusion tensor imaging(DTI)

R743

A

2014-10-09）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.04.008

* 长江大学附属第一医院神经外科（荆州434000）

**长江大学附属第一医院神经内科

△ 昆明医科大学附属第一医院精神科

※ 中南大学湘雅医院神经内科