依折麦布的研究进展

杨云红 李兴德

血脂异常是指血浆中脂质量与质的异常，血脂异常可作为代谢综合征的组分之一，与多种疾病如肥胖症、2型糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中等密切相关。目前国内外已有大量研究证实脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，长期血脂异常可导致动脉粥样硬化、增加心脑血管病的发病率和死亡率。尤其是总胆固醇（Total cholesterol， TC）与低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein cholesterol， LDL-C）最受关注。吴春芳等[1]研究发现LDL-C是动脉粥样硬化的独立危险因素。已有荟萃分析显示，降低LDL-C 1 mmol/L（大约40 mg/dl），可减少23%的主要冠状动脉事件（包括减少26%心肌梗死，减少24%冠脉血运重建）、减少17%脑卒中[2]。国外评估无心血管疾病但有心血管疾病高危因素的高脂血症患者中LDL-C水平与心血管疾病患病率相关性的APPROACH-J试验提示有高脂血症的高危患者LDL-C水平与心血管患病率成线性关系[3]，随其水平升高心血管风险增加。因此调脂治疗已成为防治心脑血管疾病的重要环节，也成为关注的焦点，基于此新的调脂药物不断面世，其中调脂新型药物依折麦布的研究取得不少成果，现就依折麦布近年来的研究进展进行综述。

1 依折麦布的调脂背景及作用机制

目前的调脂药物主要有他汀类、贝特类、树脂类及烟酸类等可供选择，尤其是他汀类药因其确切的降脂疗效以及调脂以外的抗炎、稳定斑块、改善内皮等功能已成为临床一线用药。2013年ACC/AHA发布的血脂管理指南建议使用他汀类药物作为心脑血管疾病的一级与二级预防的一线药物，指南中提示中等强度疗法（降低LDL-C约30%~50%），或高强度他汀疗法（降低LDL-C约≥50%），是减少动脉粥样硬化心血管疾病事件的关键因素[4]。虽然目前有观点已取消LDL-C目标值，但权威专家仍然推荐目标值是降脂治疗的核心，因此如何能够使血脂水平达到目标值是践行的关键，由于他汀在肝损伤、肌痛、肌无力、横纹肌溶解等不良反应及肾功能不全患者使用受限等均使他汀类药物的使用受到一定的限制。同时部分人群给予他汀药物后血脂水平达标情况却并不理想，尤其是家族性高胆固醇血症的患者，即使最有效的他汀药物使用最大的剂量，血浆LDL-C水平也只有中等程度下降，多数患者观察到仅有10%~25%的降低，难以达到目标LDL-C值，这样就使用得该药的使用剂量明显增加，同时也增加了不良反应的风险以及费用的增加。为此ACC/AHA指南及我国血脂防治专家共识均推荐对他汀类药物低于预期反应，不能耐受低于建议强度的剂量，或完全不能耐受他汀类的高危患者，可考虑加用非他汀类降脂药物进行降脂治疗[5]。贝特类与烟酸类药物一直广泛应用于临床，这两类药物不仅能够显著降低TG、升高HDL-C水平，还可中等程度降低LDL-C水平，然而近年来先后结束的数项随机化临床研究发现，贝特类与烟酸类药物虽可降低甘油三酯并升高HDL-C，却未能显著减少受试者主要心血管终点事件与全因死亡率。因此，不推荐首选这两类药物用于血脂异常药物干预，除非患者甘油三脂严重升高或患者不能耐受他汀类药物治疗。近期我国与欧洲合作的一项大型随机安慰剂对照试验HPS2-THRIVE试验入组了25 673名患者，将近4年的随访之后，与他汀类治疗相比，烟酸联合抗潮红制剂拉罗匹仑（Laropiprant）并没有显著降低冠脉死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脉血运重建的风险，尤其在中国人，该实验已被终止而失去了其主要终点，烟酸的降脂地位受到质疑[6]。人们继续寻找其他安全有效的治疗方法，因此新型降脂药物依折麦布应运而生。依折麦布（Ezetimibe， EZ）是一种新型调脂药物。化学名称1-（4-氟苯基）-3（R）-[3-（4-氟苯基）-3（5）-羟丙基]-（5）-（4-羟苯基）-2-吖丁啶（氮杂环丁烷）酮，分子式C24H21F2N03，分子质量409.4。它是通过与小肠尤其是空肠绒毛上皮细胞的刷状缘膜上的Niemann-PickC1-Like1蛋白（NPC1L1，在肠道吸收固醇的过程中起关键作用）特异性地结合，选择性抑制肠道对食物中固醇（胆固醇和植物固醇）以及胆汁中胆固醇的吸收，小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中胆固醇的水平。口服依折麦布后被迅速吸收且广泛结合成依折麦布-葡萄糖苷酸，作用于小肠细胞的刷状缘，通过抑制NPC1Ll转运蛋白活性，从而抑制胆固醇经肠腔吸收进入肠黏膜上皮细胞，使胆固醇由肠道向肝脏运输相应减少[7]。同时由于肝脏胆固醇储存减少，导致肝脏低密度脂蛋白受体合成增加，加速低密度脂蛋白代谢。使血浆低密度脂蛋白胆固醇水平降低。由于分子量小，依折麦布在肠道发生葡萄糖醛酸化后，通过肠黏膜绒毛很快进入门静脉，经肝脏进入胆汁再到小肠，如此反复，使得肠黏膜绒毛上总是保持有依折麦布的葡萄糖醛酸化物，持续发挥抑制肠道吸收胆固醇的作用。依折麦布不通过CYP450酶系代谢，故与临床上多类药物无相互作用。由于其不影响三酸甘油（TG）、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收，大大提高了临床应用的耐受性和安全性。

2 依折麦布的降脂疗效及心血管获益

随着医疗观念的进步，笔者发现治疗某一疾病并不仅仅是控制其病情，而是某项治疗或药物是否能降低患该疾病的死亡率及对远期预后的影响，目前他汀类药物已被证实其心血管方面的获益，那么依折麦布能降低血脂水平，但其在心血管方面的获益情况也是笔者所密切关注的方面。既往的ENHANCE试验结果显示依折麦布虽可降低LDL-C水平却不能延缓动脉硬化的进展。随后的ARBITER6-HALTS试验比较了他汀联合依折麦布或烟酸两种方案对颈动脉内膜中层厚度的影响情况，该实验因烟酸组能明显降低颈动脉内膜中层厚度而依折麦布组却对劲动脉内膜中层厚度的影响程度较小而被终止[8]。一时间依折麦布是否能得到确切的心血管获益受到了人们的质疑。然而随着时间的进展及部分长期实验的结果的不断更新，显示出一些不一样的结果。已有分析提示在ENHANCE试验结果公布后，虽然较多受试者因依折麦布联合辛伐他汀未能延缓动脉粥样硬化进展而中断了依折麦布治疗，但仍然有2%的继续使用该药物的人群从中获益[9]。SEAS试验对主动脉瓣瓣膜狭窄的患者，给予辛伐他汀/依折麦布联合药物治疗，对受试者的血脂水平进行观察，研究结果提示采用辛伐他汀/依折麦布联合治疗的受试者，虽然未能明显减少主动脉瓣狭窄和缺血性事件的发生率，但却降低了缺血性心血管事件的发生率[10]。一项基于欧洲及北美人群的大型试验IMPROVE-IT试验对依折麦布的心血管获益观察有了新的结果，该实验主要评估2005-2010年的18 144例确诊为急性冠脉综合征并且合并LDL-C升高的患者使用依折麦布/辛伐他汀组与辛伐他汀40 mg组治疗后的LDL-C水平与相应的心血管终点事件发生率，其观察结果为心血管死亡率、非致死性心肌梗死发生率、非致命性脑卒中、不稳定性心绞痛再入院率及冠脉血运重建率，实验结果提示使用依折麦布/辛伐他汀组能更明显的降低LDL-C的水平，同时其与单独使用辛伐他汀的心血管获益程度是相似的[11]。越来越多的试验证明依折麦布在心血管方面的获益，这可能为笔者的临床使用药提供支持证据。

3 依折麦布联合他汀治疗的疗效及安全性

他汀类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，使血浆总胆固醇下降，同时刺激低密度脂蛋白（LDL）的肝摄取，降低LDL-C及极低密度脂蛋白。而依折麦布能抑制胆固醇的吸收以及血管内皮细胞中胆固醇的聚集等作用。基于他汀与依折麦布的药代动力学研究提示两种药物之间的药代动力学无相互影响，可与他汀类药物可联合应用抑制胆固醇的吸收与合成，两药联合应用能加强降脂效果[12]。一直以来已有很多国内外试验证实他汀联合依折麦布治疗高脂血症是有效而安全的。加拿大和欧洲一项基于65岁以上人群的研究表明阿托伐他汀10 mg+依折麦布比单用阿托伐他汀20 mg更能使LDL-C、高密度脂蛋白（high density lipoprotein， HDL）、载脂蛋白 B（apoprotein B， ApoB）达到目标值，试验观察12周后联合组与单用阿托伐他汀组的降脂的比率为LDL-C 47%比35%、HDL 63%比53%、ApoB 47%比38%，且具有较好的耐受性[13]。GRAVITY研究也证实小剂量他汀联合依折麦布比单独使用大剂量他汀能获得更大的降脂疗效，同时降低了他汀的不良反应的风险[14]。国外一项集合了17项试验，入组8667例受试者的荟萃分析提示他汀联合依折麦布比单独使用他汀更有效而安全，耐受性良好[15]。SAFEES研究提示瑞舒伐他汀（20 mg）与依折麦布+辛伐他汀（10 mg/40 mg）的降脂作用相似但却有更高的肌痛发生率[16]。国内外均有研究显示他汀联合依折麦布在肝肾功能异常的患者中有较好的疗效及安全性[17-19]。

4 依折麦布调脂之外作用

依折麦布除抑制胆固醇吸收外，还有一些其他作用。缺血再灌注损伤是肝移植后最主要的损伤，给予肝移植后的小鼠小剂量依折麦布后检测血浆中氧化应激相关的酶了解其对氧化应激的作用，检测发现依折麦布升高原型谷胱甘肽酶水平、抑制谷胱甘肽过氧化物酶的活性，同时给予依折麦布的一组小鼠转氨酶水平低于对照组，提示依折麦布的抗氧化应激作用[20]。国外一项研究观察单独使用氟伐他汀和氟伐他汀联合依折麦布组的动脉粥样斑块的厚度，提示联合用药组较单药组更能增加易损斑块纤维帽的厚度，从而达到稳定斑块的作用[21]。给db/db糖尿病小鼠喂食依折麦布后观察小鼠胰岛分泌功能，结果显示依折麦布组胰岛第一时相分泌得到改善，胰岛内胰岛素表达强度依折麦布组明显高于对照组，改善糖耐量，恢复胰岛第一时相分泌，保护β细胞功能[22]。有研究提示依折麦布可通过抑制多个基因的表达减少肝脏脂肪合成，减少胰岛素抵抗，延缓脂肪肝的进展[23]。基于大鼠血管平滑肌细胞的研究表明，依折麦布还可通过调节脂蛋白代谢基因的表达从而减少脂质在血管内皮细胞中的聚集[24-25]。众所周知，动脉粥样硬化的发病机制有内皮损伤、氧化应激、胰岛素抵抗等因素，正是由于依折麦布的抑制炎症、抗氧化以及血管内皮等作用，从而能抑制动脉粥样氧化，因而奠定了该药在心脑血管预后方面的作用基础。

5 展望

调脂治疗是心脑血管疾病防治的重中之重，随着研究的不断深入，依折麦布的调脂疗效及心血管获益，同时具有其他调脂之外的作用及安全性良好的优势，但相关实验仍然很少，资料仍不全面，较多的循证学证据仍指向他汀类药物。同时有研究表明依折麦布促进胆固醇的合成，可能是导致依折麦布降胆固醇不理想的原因[26]。对于依折麦布的作用机制及其疗效仍有待进一步研究。

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