脑源性神经营养因子对神经退行性和精神类疾病潜在的治疗作用

李云娇

广州医科大学附属第三医院药剂科，广东广州510150

脑源性神经营养因子对神经退行性和精神类疾病潜在的治疗作用

李云娇

广州医科大学附属第三医院药剂科，广东广州510150

研究发现各种神经退行性疾病和精神类疾病的病理过程中都表现出脑源性神经营养因子（BDNF）表达水平的异常，如阿尔茨海默病、帕金森症、抑郁症等，说明它在中枢神经系统疾病的病理过程中具有重要作用，对这类疾病具有潜在的治疗作用。本文通过参阅近年来国内外文献，就目前BDNF在中枢神经系统疾病的研究状况进行综述，介绍BDNF给药途径的特点、不足以及新突破，并就临床应用的可行性，和未来的研究方向作一个综述。

脑源性神经营养因子；神经退行性疾病；精神类疾病

脑源性神经营养因子（brian-derived neurotrophic factor，BDNF）是Barde等[1]在1982年首次从猪脑脊液中分离纯化的一种碱性蛋白，具有支持神经元存活和维持轴突外向生长的作用。BDNF广泛分布于大脑的多种结构，如皮层、海马、基底前脑、下丘脑、脑干和小脑，是最具活性的神经营养因子之一。在神经系统中，BDNF对神经元的存活、分化、轴突的外向生长、树突棘发育及突触可塑性都扮演重要的角色。当神经元受损时，BDNF能防止受损神经元的死亡、改善神经元的病理状态、促进受损伤神经元再生及分化等生物效应，因此BDNF一直是神经系统疾病治疗药物的研究热点[2]。本文就BDNF在神经系统退行性疾病及精神类疾病中的相关研究进行综述，关注BDNF在缺血性脑中风的表达和保护损伤神经元的作用，并就BDNF临床应用的可行性、应用前景以及面临的挑战做一综述。

1 中枢神经系统BDNF的合成和加工

1.1 BDNF的存在形式和活性

BDNF以两种形式存在于体内：前体BDNF（proBDNF）和成熟的BDNF。BDNF以前体形式在细胞内合成，初级前体BDNF（pri-proBDNF）含247个氨基酸，成熟的BDNF含119个残基，相对分子质量为13 500，等电点（isoelectric point，PI）为9.99。pri-proBDNF在内质网弗林蛋白酶（furin）作用下加工为proBDNF。proBDNF在细胞内剪切为成熟的BDNF，或者经折叠后直接被装入分泌囊泡，通过持续分泌或调节分泌途径的形式被释放。ProBDNF是否具有生理功能目前尚存争议，有研究认为proBDNF只是一种中间体形式,存在时间很短[2]，不可能被分泌出细胞外并具有生理活性，而Yang等[3]则反对这种观点，并提供了新的证据，说明proBDNF能被分泌出细胞外，并作为配体与相应的受体p75神经营养因子受体（p75Neurotrophic receptor，p75NTR，系一种肿瘤因子坏死因子超家族受体）结合，引起细胞凋亡，这在中枢神经系统的发育阶段具有重要作用，维持神经系统发育和凋亡的平衡，保证功能正常。但是，普遍认为成熟的BDNF是维持神经系统生理功能的主要形式。

1.2 BDNF的结合受体

BDNF主要与两种受体结合，酪氨酸激酶受体B（tyrosine kinase receptor B，TrkB）和p75NTR[4]。TrkB是BDNF的高亲和力受体，也是发挥生物效应的主要受体，在成人大脑分布广泛，包括皮质、海马区、多能脑干和脊髓细胞核，间接说明BDNF在中枢神经系统具有重要作用[5]。成年后p75NTR仅在大脑的基底前脑胆碱能神经元和皮层少数神经元表达，BDNF与p75NTR的亲和力低，结合后主要导致神经元凋亡[6]。

2 BDNF对中枢神经系统疾病具有潜在的治疗作用

BDNF除了在神经元发育和成熟时对神经元的存活和功能起重要作用，在神经系统发生疾病或神经元损伤的情况下，BDNF还具有保护损伤神经元和促进其存活的作用，而且BDNF的这种效果通常优于其他任何类型制剂。神经退行性疾病的共有特点：发病部位神经元逐渐凋亡、病程较长，进行性加重。神经营养因子能缓解神经元死亡，因而早期诊断，给予神经营养因子的治疗是可行的。神经营养因子已用于多种神经退行性疾病的研究，如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）、帕金森综合征（Parkinson's disease，PD）、脑卒中（stroke）、肌萎缩侧索硬化症（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。虽然目前还没有神经元保护类制剂被批准正式用于临床，而针对前期各种神经元保护制剂临床试验失败原因的总结得知，导致临床应用失败的原因很多，主要原因是BDNF难以透过血脑屏障在脑部达到有效浓度；其他原因，如动物模型和临床疾病之间的差异，临床试验方案设计缺陷等，但是一致认为神经元保护剂对神经系统疾病的治疗具有广阔的前景。

2.1 AD与BDNF

AD又称老年痴呆症，是一种常见的中枢神经系统退行性疾病。其病理改变主要表现为大脑皮层、海马、基底核等萎缩，进行性的认知功能损害、基底前脑胆碱能神经元退变。目前对AD病因尚未完全清楚，遗传学研究发现，淀粉样前体蛋白（amyloid precursor prorein，APP）基因的突变，β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积和tau蛋白的过度磷酸化导致小动脉血管淀粉样变性及神经纤维缠结（如老年斑的形成），最终发展成AD。Phillips等[7]早在1991年首次发现了AD患者大脑海马区BDNF信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）表达水平下降。这项结果随后得到了其他研究团队的支持，研究者发现AD患者大脑皮层主要受胆碱能神经元支配的区域，如皮质和麦纳尔（Meynert）基底核神经元BDNF mRNA的表达下降[8]。

AD患者突触可塑性受到损坏，临床表现为认知和记忆功能衰退。BDNF具有长时程增强（long-term potentiation，LTP）和增加突触可塑性的作用，这些都与记忆的形成和存储密切相关，而AD患者的这些功能受到损坏，因此推测AD的病理过程与内源性BDNF的减少有关。早期研究发现，给予老年痴呆模型动物BDNF治疗后，动物的学习和记忆功能有所改善[9]。体内外实验研究结果均证实，BDNF对神经元有保护作用，能对抗Aβ对神经元的毒性作用[10]。

Nagahara等[11]为探讨BDNF用于AD治疗的可能性而进行了一项设计严密的临床前研究，试验针对各种AD动物模型，包括淀粉样突变大鼠模型，老龄大鼠、穿质通路损伤大鼠模型和非人类灵长类模型，采用基因给药方法，在模型动物的皮质和海马区病变部位转入BDNF，结果表明BDNF对AD患者神经元回路具有潜在的保护作用，通过阻止神经元死亡和神经元萎缩而改善认知能力和行为缺陷。

2.2 PD与BDNF

PD是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，以运动功能损害、语言能力以及认知功能下降为主要特征的疾病。虽然PD患者的多种神经系统都发生病变，但运动功能的失调主要由黑质和黑质纹状体通路多巴胺神经元的进行性退化导致。研究发现BDNF能支持黑质神经元的存活，而PD患者黑质神经元BDNF和BDNF mRNA表达水平均下降。为了探讨BDNF和PD发病的关系，对啮齿类动物PD模型进行相关研究发现，BDNF能阻止6-羟多巴胺（6-Hydroxydopamine，6-OHDA）或1-甲基-4-苯基吡啶（1-methyl-4-phenylpyridiniumion，MPP）诱导PD模型的黑质多巴胺神经元的退化[12-13]。Porritt等[14]采用基因工程技术，在大鼠黑质注入反义BDNF寡核苷酸，结果实验动物表现出许多经典PD模型的特征。以上研究结果为将BDNF开发成改善、阻止或逆转PD患者神经退行性病变药物的可能性提供了依据。

2.3 亨廷顿病（Huntingtor's disease，HD，又称亨廷顿氏舞蹈症）与BDNF

HD为一罕见的单一基因常染色体显性基因遗传性神经变性疾病，一般中年发病，以不可控制的颤搐、认知功能下降和精神功能障碍为主要特征的疾病。HD是一种家族显性遗传型疾病，患者由于基因突变或者第四对染色体内脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）内胞嘧啶-腺嘌呤-鸟嘌呤（CAG）三核甘酸重复序列过度扩张，造成脑部神经细胞持续退化，机体细胞错误地制造一种名为亨廷顿蛋白质（Huntington's protein，HTT）的有害物质。这些异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的脑细胞，导致患者神经系统疾病的发生。因为HD是单基因疾病，对该病的研究已经较明确。HD患者纹状体和大脑皮层的BDNF表达水平降低。正常情况下，纹状体不表达BDNF，大脑皮层产生BDNF后经顺势转运至纹状体，而HD患者的这种转运功能受损[15]。

建立HD细胞模型和动物模型，研究发现HTT会刺激大脑皮层产生BDNF，至少这是影响大脑皮层BDNF表达量的因素之一，如果HTT发生突变，失去这种刺激会导致皮层BDNF量的减少，纹状体BDNF水平是皮质BDNF mRNA的表达水平变化的结果，因此纹状体的BDNF水平也降低。大量的HD动物模型研究证实，HD的发病早期和发展进程中BDNF水平都出现下降[16]。

HTT突变小鼠与BDNF杂合子基因敲除小鼠的杂交后代，HD发病早，而且症状严重。在HTT突变小鼠的纹状体注入BDNF能增强具有脑啡肽免疫反应的纹状体神经元的存活和改善模型动物的运动功能[17]。虽然目前还没有BDNF对非人类灵长类HD动物模型的研究，但是BDNF仍然作为HD治疗的候选药物。

2.4 ALS与BDNF

ALS是累及上运动神经元（大脑、脑干、脊髓），又影响到下运动神经元（颅神经核、脊髓前角细胞）及其支配的躯干、四肢和头面部肌肉的一种慢性神经进行性变性疾病，患者在相对快的时间内发生呼吸系统衰竭而死亡。动物模型研究发现，BDNF能阻止机械损伤引起的脊髓运动神经元和皮质运动神经元的退化[18]，并改善wobbler小鼠的运动神经元疾病[19]。

基于这些基础研究，开展了BDNF用于ALS治疗的临床研究。采用BDNF鞘内注射给药治疗ALS的小规模临床试验，以脊髓运动神经元的改善和生存时间为评价指标，与安慰剂组相比，BDNF治疗组未显示统计学差异[20]。分析临床试验失败的原因，发现没有足量的BDNF到达发生病变的神经元，从而没有体现出其治疗作用[21]。因此，一种安全有效的给药方法对BDNF发挥对神经系统退行性疾病治疗效果具有重要意义。

2.5 脑卒中与BDNF

脑卒中俗称脑中风，是神经系统的常见疾病，具有发病急，病死率和致残率高的特点，是世界上最主要的致死性疾病之一，全球每年约有600万人死于脑中风。脑卒中病理生理过程非常复杂：包括能量供给中断、酸中毒、兴奋性氨基酸毒性、氧化应激、脂质过氧化反应、炎性反应等，这些过程级联或者协同作用导致了缺血区神经元的变性或坏死[22]。脑中风主要影响大脑皮层，大脑皮层广泛表达TrkB受体，因此从理论上讲BDNF在脑中风的生理病理过程中有重要作用。动物实验表明，BDNF mRNA及TrkB mRNA在脑缺血后的表达显著增加，但时空分布尚未研究清楚。KoKaia等[23]采用大脑中动脉阻塞法（middle cerebral artery occlusion，MCAO）制作大鼠局灶性缺血模型，研究发现，阻塞15 min不会引起缺血区神经元死亡，但可诱导BDNF在阻塞侧前脑缺血外周区的扣带回表达增加。MCAO阻塞2 h，可引起皮层梗死并在缺血周边区BDNF mRNA表达明显增加，双侧齿状回颗粒细胞、海马CA1、CA3椎体细胞区的表达也增加。

关于BDNF对脑中风损伤神经元保护作用的文献报导已有很多，研究表明，给予BDNF后能减缓脑缺血所致大脑皮层神经元的死亡，证实了BDNF对脑卒中损伤神经元的保护作用[24]。阻断内源性BDNF会导致脑缺血损伤加重，研究说明了BDNF在脑中风神经元保护中发挥的重要作用。这些研究结果都表明，BDNF具有治疗脑中风的潜力。

2.6 抑郁症和其他精神类疾病与BDNF

在过去几年，关于抑郁症和BDNF表达异常的文献已有大量报导。研究发现，人类BDNF基因多态性与情绪疾病的发生有关，包括躁狂症和抑郁症[25]。抑郁患者的海马区体积减小，海马区和血清的BDNF水平下降。抗抑郁症药物（如血清素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁剂）能逆转海马区体积的减少，也能使BDNF恢复到正常水平[26]。张玉琦等[27]为探讨米氮平治疗老年抑郁症的临床效果和安全性及其对血清BDNF的影响，对62例抑郁症患者进行为期8周的开放性米氮平治疗，在入组时和8周的开放性治疗结束时检测BDNF，结果显示BDNF较治疗前明显升高，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。在生理情况下，BDNF的水平对维持海马区神经树突棘和突触功能具有重要作用，因此这可能是抗抑郁症药物逆转海马区萎缩的原因之一。这些研究表明，BDNF具有潜在的治疗抑郁症等精神类疾病的作用。

3 BDNF在临床应用面临的挑战和新突破

3.1 BDNF给药途径

给药途径问题是BDNF用于临床疾病治疗的最大挑战。BDNF是分子量中等大小并带电荷的蛋白质，因此通过外周给药后透过血脑屏障（blood brain barrier，BBB）进入中枢神经系统（central nervous system）的药量是极少的，远远达不到治疗需要的最低浓度，另一个需要重点考虑的方面是延长药物的作用时间，因为一般神经系统疾病病程漫长。因此，一个理想的给药方法需要满足既能准确到达病变神经元，同时又能满足仅在有限的面积扩散，以避免不良反应的产生，还能满足药物作用时间延长，减少给药次数，提高患者顺应性。

目前，暂时还没有一种理想的给药方法能满足所有要求。临床前研究中，为了让药物能进入脑部神经元或脊髓，通常采用脑实质内注射或鞘内注射BDNF、病毒载体、BDNF类似物等，但这些手段具有创伤性，不利于临床实施，患者顺应性差，因此不具有实施临床试验的可行性。目前在临床前研究中试探了多种给药方法，主要有：①脑血管内灌注或脑内注射给药；②病毒基因治疗的给药途径；③脂质体包裹药物；④单克隆抗体偶联药物进行静脉给药等。但这些方法存在很多的不足：①脑血管内灌注或脑内注射给药的顺应性很差，且给药后，药物分布在的部位很小；②病毒基因给药虽然是很好的入脑载体，但并不方便临床上给药，因为病毒载体对人的免疫系统有不良反应；③用脂质体包裹药物能增加药物的脂溶性，但脑对脂质体的摄入是非特异性的，增加了药物的不良反应和成本；④单克隆抗体偶联药物进行静脉给药能够使得BDNF通过血脑屏障到达大脑而发挥生物学效应，但这种方法的药物制备过程繁琐，得到的药物半衰期短，成本高。

3.2 人体BDNF蛋白和BDNF mRNA水平的测定方法

在BDNF开展临床试验前，还需要解决的关键问题是确定一种可靠和稳定的方法用于测定人体BDNF蛋白和BDNF mRNA水平的方法。实验研究已有多种体外测定方法，但这些方法都不能模拟人体内环境，因为人体BDNF受到多种环境因素的影响，如饮食限制，体育锻炼，昼夜节律和压力等。如果不能准确测定患者大脑BDNF水平会导致给药剂量不准确，给药量不足或者过量，这些都能导致治疗无效甚至出现不良反应。虽然测定血液中BDNF蛋白水平的方法已有报导，但是不同的实验程序可得到不同的测定结果，因此确定测定人体血液中BDNF水平而准确反映脑部BDNF水平的测定方案是必须解决的问题。

3.3 BDNF给药方案的新突破

人免疫缺陷病毒-1型（human immunodeficiency virus，HIV-1）蛋白转导域（protein transduction domain，PTD）的发现为药物透过细胞膜和血脑屏障提出了新的解决方案。PTD是一些小于20个氨基酸、带正电荷，可以穿过大多数细胞膜的穿膜肽（Tat）的一个富含碱性氨基酸区域，带正电荷的多肽片段与蛋白转导功能相关联。可以将大分子运输入几乎所有的哺乳动物细胞，无需特殊的环境。PTD对给合物的大小没有严格的限制，已经在肿瘤，免疫治疗等很多临床领域中取得了很大的进展，具有广泛的应用前景。有研究将这一技术应用到制备能通过血脑屏障的BDNF，在BDNF的基因上连接一个编码PTD的核苷酸序列，通过生物工程方法制得BDNF-PTD融合蛋白已经成为现实，蛋白纯度高。小鼠尾静脉给药后，免疫组化法检测是否能透过血脑屏障，实验结果显示BDNF-PTD能透过血脑屏障，并在海马区浓度最高[28]。这将可能是BDNF用于神经系统疾病临床治疗的一个里程碑，对BDNF治疗中枢神经系统疾病具有重要意义。

4 小结和展望

BDNF具有维持中枢神经系统多种类型神经元的存活和修复损伤神经元的功能，使其成为神经疾病和精神类疾病治疗药物研发的重要候选对象之一。理论上讲，BDNF在成年后仍广泛分布在大脑的不同结构，与特异受体TrkB结合后引起的下游信号维持细胞存活和正常功能，因此具有治疗神经类疾病的潜力。BDNF用于各种中枢神经系统疾病模型的研究也取得了很大进展，并且大多数研究都显示出改善疾病或治疗疾病的积极效果。

BDNF的给药途径和体内BDNF水平的测定方法的完善和确定是临床应用所面临的主要问题。PTD的研究成果显示，BDNF-PTD能透过血脑屏障，这将是BDNF用于神经系统疾病临床治疗的新突破，对BDNF治疗中枢神经系统疾病具有重要意义。

BDNF阻止脑细胞死亡和维持脑细胞功能的巨大效能以及潜在的治疗中枢神经系统疾病的广阔前景，为科研工作者提供了无限的研究动力，相信在不久的将来，BDNF定将成为神经退行性疾病及精神疾病治疗的重要药物。

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Potential therapeutic effect of brian-derived neurotrophic factor in neurodegenerative and psychiatric disease

LI Yunjiao
Department of Pharmacy,the Third Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangdong Province, Guangzhou 510150,China

Changes in the levels of brian-derived neurotrophic factor(BDNF)have been described in a number of neurodegenerative and psychiatric diseases,such as Alzheimer's disease,Parkinson's disease,it suggested that BDNF plays an important role in the pathogenesis,also BDNF has potential treatment of both neurodegenerative and psychiatric diseases.Though reviewing and refering to the current domestic and foreign literature,this article reviews the current knowledge involvement of BDNF in a number of neurodegenerative and psychiatric diseases,introduces the characteristic,deficiency and new breakthrough of administration route of BDNF,and makes a short discussion and comment about the challenge which BDNF face in clinical application and future investigation direction.

Brian-derived neurotrophic factor;Neurodegenerative disease;Psychiatric disease

R741

A

1673-7210（2015）08（b）-0045-05

2015-03-24本文编辑：苏畅）