中药靶向治疗黑色素瘤的分子机制研究进展

党文军 曾 蜀 韩 莹 陈景华 张 宁 王加志

1.黑龙江中医药大学佳木斯学院中医美容研究所，黑龙江佳木斯 154007；

2.黑龙江省双鸭山煤炭总医院皮肤科，黑龙江双鸭山 155100

中药靶向治疗黑色素瘤的分子机制研究进展

党文军1曾 蜀2韩 莹1陈景华1张 宁1王加志1

1.黑龙江中医药大学佳木斯学院中医美容研究所，黑龙江佳木斯 154007；

2.黑龙江省双鸭山煤炭总医院皮肤科，黑龙江双鸭山 155100

恶性黑色素瘤是一种由于黑素细胞异常增殖引起的皮肤肿瘤，其发病率高、恶性程度高，严重威胁人类健康。 恶性黑色素瘤发病早期，可手术切除病灶，但对于中晚期患者的治疗，目前上市的靶向药物均对其不敏感，且易产生耐药性。 中药成分复杂，耐药性低，已证实其中含有结构新颖、药理活性显著的先导抗肿瘤成分，这些成分有的能同时或协同作用于多个靶点，使在其中筛选出符合临床要求的多靶点治疗药物成为可能。 本文对已发现的抗恶性黑色素瘤中药活性成分及其作用机制进行综述，为开发理想的抗肿瘤药物提供依据。

中药；靶向治疗；恶性黑色素瘤；分子机制

恶性黑色素瘤是人类皮肤肿瘤中恶性程度较高的肿瘤，多发生于皮肤的黏膜或肢端，极易转移致死。据 2012 年统计，全球皮肤黑色素瘤新发病例 232 130 例，死亡 55 849 例，且其发病率逐年升高。 发病早期，首选手术切除，中晚期或高危的早期病变常予以辅助化疗，但其对化疗药物不敏感[1]。 随着现代分子生物技术的发展，人类对黑色素瘤发生、发展的分子机制和 信号转导途径的认识已逐步深入至分子靶点机制[2]。 在恶性黑色素瘤类型中，有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路突变率超过 80%，因此，相继出现了有一定疗效并针对 MAPK 通路的 BRAF 抑制剂和 MEK 抑制剂，但这类靶向药物作用时间短，很快会出现耐药，而耐药导致药效降低及肿瘤重新快速生长。 中药抗肿瘤有着悠久的历史和丰富的临床经验，多组分、多成分的互相协同可提高疗效，降低毒性，且中药不易产生耐药性。 应用现代分子生物技术从调节细胞周期、细胞凋亡、血管新生及与肿瘤发生和发展相关的多个关键性调控靶点开始，发掘结构新颖、药理活性显著、机制相近或相同的先导抗肿瘤中药成分及其可行的协同效应，多靶点抗肿瘤应成为基础和临床研究关注的热点和焦点。

1 中药靶向抗黑色素瘤实验研究

1.1 靶向调节细胞周期蛋白 D1（Cyclin D1）与 p21

细胞的增殖、分化是细胞周期依赖性的，抑制细胞周期是今后抗肿瘤治疗的有效途径[3]。 细胞周期主要通过 Cyclin-细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）-细胞 周 期 蛋白 依 赖 性 激 酶 抑 制 剂 （CKI）途径调控 ， 以M 期-G1期-S 期-G2期-M 期的方式循环。 细胞周期启动因子 Cyclin D1 的周期性积累与降解对细胞周期的进程起关键性作用[4]，其持续高表达将导致细胞 G1期缩短，过早进入 S 期，细胞增殖失控，形成肿瘤。 p21 是CKI家族的主要成员，是 CDK 抑制剂，能抑制 Cyclin-CDK 复合物活性，使细胞周期停滞[5]，其与 Cyclin D1共同协调细胞周期。

1.1.1 红景天 为多年生亚灌木或草本植物，具有抗辐射、抗衰老、抗氧化等功效。 杨爱荣[6]研究证实，红景天具有明显的抗肿瘤作用，具有 p21 样活性，能通过抑制 Cyclin D1 和 CDK 以阻止细胞周期的方式，从而抑制恶性黑色素瘤增殖。

1.1.2 白黎芦醇 又名三羟基二苯乙烯，化学式 C14H12O3，在新鲜葡萄皮中的含量较高，具有保护心血管、调节血脂、抗炎、抗肿瘤等功效。 研究显示，白黎芦醇能诱导 p21 蛋白表达升高，同时下调 Cyclin D1 的表达[7]，引起了多种肿瘤细胞周期分布的改变。 李东升[8]进一步研究证实，白黎芦醇抗恶性黑色素瘤的分子机制是对p21、Cyclin D1 蛋白的表达调控，从而阻断细胞周期。

1.2 靶向调节细胞凋亡相关因子

B 淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）家族蛋白是重要的细胞凋亡因子，包括抑制和促进凋亡的两类功能相反的蛋白质。Bcl-2 位于染色体 18q21 上，基因编码的分子量为 26 kD 的蛋白，发挥抑制凋亡作用，90%左右的黑色素瘤细胞过高表达 Bcl-2。 Bax 定位于细胞浆，通过自身形成同源二聚体或与 Bcl-2 形成异源二聚体来调节细胞凋亡。 形成同源二聚体还是异源二聚体是两种调控因子平衡的结果[9]。 当细胞内 Bax 表达较多，Bax 自身形成同源二聚体＞80%时，Bax 能通过提高粒体膜的通透性，引起凋亡相关因子释放，激活含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）-9，进一步激活效应器 Caspase-3，通过线粒体调节通路，实现凋亡。当 Bcl-2 表达较多，Bax 与 Bcl-2 形成异源二聚体＞80%时，Bcl-2 也能抑制线粒体通路，促使抗凋亡。 凋亡抑制因子（IAP）是一类高度保守的内源性抗细胞凋亡因子家族，主要通过抑制 Caspase 活性来抑制细胞凋亡。 Livin 蛋白基因 BIRC7 是 IAP 家族第 8 位成员，与抗凋亡密切相关，BIRC7 蛋白分子可作为抗肿瘤有效靶点[10]。 核转录因子-κB（NF-κB）在肿瘤细胞中发挥着典型的抗凋亡作用， 在多种癌症中都存在高表达。 NF-κB 存在于胞浆中，在被激活以前，其亚基以二聚体的形式与其特异性的阻抑物（IκB）结合，当受到刺激时，IκB 发生磷酸化而脱落，NF-κB 亚基则进入细胞核与 DNA 结合启动几百种基因的转录[11]，如Cyclin D1、Bcl-XL 和基质金属蛋白酶（MMP）-9 等与肿瘤增殖和抗肿瘤凋亡相关的基因[12]，因此 NF-κB及其信号途径是癌症预防和治疗有潜力的靶点。

1.2.1 复方苦参注射液 由苦参、白土苓经现代化中药提取技术制备而成，具有显著的抗癌功效。 王娜等[13]证明，复方苦参注射液对 A375 细胞有明显的致凋亡作 用 ， 其 能 通 过 抑 制 Bcl-2 过 度 表 达 ， 使 Bcl-2 对Caspase-9 和 Caspase-3 活化的抑制作用被减弱，而致凋亡率增加[14]。

1.2.2 狼毒 狼毒有逐水、破积、抗肿瘤之功效。 王园园等[15]研究证实，狼毒大戟水提物作用于 B16 细胞，细胞出现典型的细胞核固缩、染色质聚集、细胞膜肿胀、边缘化等凋亡的形态学变化，进一步研究发现其通过上调 Bax 蛋白 ， 下 调 Bcl-2 蛋 白 表 达 ， 发 挥 促 凋 亡作用。

1.2.3 白黎芦醇 抗肿瘤机制复杂，方式多样，李东升[8]研 究 证 实 ， 白 黎 芦 醇 能 上 调 人 恶 性 黑 素 瘤 细 胞 株A375 细胞中 Bax 的表达，下调 Bcl-2 的表达，使 Bd-2/Bax 的比值下降，诱导黑素瘤细胞凋亡。

1.2.4 姜黄素 是一种从姜黄、郁金等多种植物中提取出来的二酮类化合物，具有明显的抗肿瘤作用。 刘斌等[16]发现，姜黄素能靶向降低凋亡抑制因子 BIRC7 蛋白的表达，从而降低黑色素瘤细胞中的凋亡最终执行者 Caspase-3 蛋白的活性，促使更多的肿瘤细胞进入凋亡程序。

1.2.5 穿心莲内酯（Andro）有抗痈疖、消肿、抗炎、清热解痛、抗肿瘤等作用，龚萍[17]研究证实 Andro 是通过与 NF-κB 的主要子单元 p50 上的 62 位还原态半胱氨酸共价结合，使 NF-κB 入核后不能再与 DNA 结合，促使与启动黑色素瘤增殖和抗凋亡相关的几百种基因转录被阻断，从而起抑制恶性黑色素瘤、促凋亡的作用。

1.3 靶向调节促血管生成相关因子

抑制肿瘤血管新生肿瘤的发生、发展需要不断构建血管网络来完成代谢[18]。 如果没有血管系统提供氧气和养料，肿瘤的增长不会超过 1 mm3[19]。 有文献记载，当肿瘤体积超过 2 mm3时，表现出明显的血管依赖性，如果没有新生血管，肿瘤将保持休眠状态甚至退化[20]。 可见，若能有效阻止血管新生过程的关键环节和相关因子， 便可限制肿 瘤增殖转移 的潜力[21]。在已知的促血管新生因子中，血管内皮细胞生长因子（VEGF）可直接诱导肿瘤血管新生，其在肿瘤细胞中高表达。 促血管生成素-2（Ang-2）是人们新发现的血管生成促进因子纤维蛋白原家族的主要成员，多表达于血管增生活跃的组织和细胞，协同 VEGF 促进肿瘤的血管新生[22]。 环氧合酶-2（COX-2）是花生四烯酸代谢限速酶，是重要的促血管新生因子，参与多种肿瘤细胞增殖与血管新生[23]，其活性产物可诱导 VEGF 生成，发挥促生长因子诱导血管生成的作用[24]。 肿瘤发生后，肿瘤细胞释放促血管生长因子 VEGF 和碱性成纤维生长因子（bFGF），黏附到内皮细胞并使之激活，激 活 的 内 皮 细 胞 传 递 信 号 至 细 胞 核 产 生 酶 类 ， 如MMP[25]。 MMP 是能特异性降解组织基底膜和细胞外基质（ECM）的锌离子依赖性蛋白家族[26]，有助于形成新血管，为肿瘤细胞体内扩散与血管侵袭浸润提供方便[27]。 MMP 存在天然组织基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP），在肿瘤细胞中，TIMP 能与 MMP 依赖的锌离子形成稳定的共价键分子，阻断 MMP 催化降解 ECM 的作用[28]。在恶性肿瘤内，活化的胶酶 A（MMP-2）和明胶酶 B（MMP-9）特异且高效地介导降解构成 ECM 的主要Ⅳ型胶原蛋白，破坏血管的 ECM，使其形成缺损。 被激活的内皮 细 胞，黏附 介 导 血 管分 化 、 成 熟 和 存 活的 受体整合素 ανβ3，从基质缺损处侵入，并经增生、分化、沉淀形成基底膜，不断分泌血小板衍生生长因子（PDGF），吸引支持细胞来提供结构聚集形成新血管，为肿瘤的迁移提供血液环境[29]。

1.3.1 川芎嗪（TMP）是一种来源于植物和微生物发酵制品的生物碱类化合物，具有多种生物活性。 Song等[30]体外研究证实，作为活血化瘀中药川芎的主要有效活性成分，TMP 能显著抑制黑素瘤细胞的迁移，抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）血管形成。 TMP 作用机制是抑制黑色素瘤血管生成因子 VEGF 的表达。

1.3.2 魟鱼软骨多糖（RCG）是来源于魟鱼的一种黏多糖，具有明显的抗肿瘤作用。 郭斌等[31]研究发现，RCG通过抑制小鼠黑色素瘤组织 VEGF mRNA 和蛋白质的表达，抑制小鼠黑色素瘤生长。

1.3.3 人参皂苷 Rg3（SPG-Rg3）人参皂苷是从红参中提取出来的单体皂苷，其同分异构体 SPG-Rg3 有明显抑制多种肿瘤生长和转移的作用[32]，辛颖等[33]研究证实，SPG-Rg3 通过下调肿瘤细胞 VEGF 的表达，以抑制 VEGF 的分泌来限制肿瘤血管生成，阻止 B16黑色素瘤的生长和转移。SPG-Rg3 可以下调内皮细胞VEGF 受体的表达，降低 VEGF 刺激作用，阻断 VEGF分泌或 VEGF 与受体的相互作用，抑制肿瘤血管内皮增殖。

1.3.4 赤芍总提取物 赤芍总苷（TPG）主要为单萜苷类化合物，具有抗凝血、抗血栓、抗内毒素、抗肿瘤的作用[34]。 Ang-2 可提高内皮细胞和周围支持细胞对VEGF 的敏感度，Ang-2 与 VEGF 配合使肿瘤生长及转移加快。 郑振茹等[25]研究证实，TPG 对黑色素瘤细胞增殖有显著的抑制作用，TPG 不仅可以抑制黑色素瘤细胞 VEGF 的表达，还能显著降低 Ang-2 mRNA 的表达水平。

1.3.5 白黎芦醇 有研究表明，白黎芦醇能明显抑制恶性黑素瘤小鼠模型肿瘤组织血管新生，白黎芦醇具有COX-2 抑制剂的活性[35-36]。 李东升[8]研 究 证 实 ， 白 黎芦醇通过明显下调血管新生因子VEGF 和 COX-2 在恶性黑色素瘤细胞 A375 中的表达，起抑制恶性黑素瘤血管新生的作用。

1.3.6 四君子汤 由人参、白术、茯苓、甘草组成，是健脾益气的基础方，具有调补正气、扶正固本和抗肺癌的作用。 周昕欣等[37]基于“肺主皮毛”理论，将对肺癌治疗效果确切的四君子汤加减方的含药血清作用于B16 恶性黑色素瘤细胞，显著抑制了 B16 恶性黑色素瘤细胞 MMP-2 和 MMP-9 的蛋白表达，抑制 B16 恶性黑色素瘤细胞肿瘤转移。

1.3.7 金荞麦 为蓼科植物，其性凉，味辛、苦，有清热解毒、活血化瘀、健脾利湿、抗癌等作用。 陈晓锋等[38]发现，金荞麦抗癌提取物有效部位 Fr4 可下调小鼠 lewis肺癌组织 MMP-9，抑制 lewis 肺癌的生长和迁移。 刘红岩等[39]使用金荞麦提取物作用黑色素瘤细胞 B16-BL6，抑制了细胞迁移和侵袭，推测金荞麦提取物抑制黑色素瘤迁移的作用靶点可能是 MMP。

1.3.8 赤芍 来源于毛茛科植物芍药或川赤芍的干燥根，具有清热凉血、散瘀止痛、抗癌等功效。 TPG 为赤芍主要有效成分。 王亚珍等[40]体外培养黑色素瘤细胞，通过多种实验测定证实，TPG 能通过下调 MMP-2、MMP-9 和上调 TIMP-2 mRNA， 以调节 MMP-TIMP平衡的方式，起抑制黑色素瘤细胞迁移和侵袭的作用。

1.4 靶向调节磷脂酰肌醇 3-激酶（PI3K）-蛋白激酶 B（Akt）信号通路

PI3K-Akt信号通路中含有重要的抗凋亡调节因子[41]，如 PI3K、Akt和类脂磷酸酶（PTEN）等。这些组成性活化的关键因子在细胞的增殖和存活中起非常重要的作用[30]，将其作为靶点的肿瘤治疗研究正在深入。 在肿瘤中，常见的该通路失调主要有 PI3K 扩增，Akt的过度活化，通路负调控 酶 PTEN 功能缺失[42]。Akt是分子量约为 57 kD 的丝/苏氨酸蛋白激酶，活化的 Akt不仅可以使 Caspase-9 Ser196 位点磷酸化而失活，抑制其促凋亡作用，而且能使 NF-κB 的抑制酶IκBa 磷酸化，使 NF-κB 进入核内，调节抗凋亡基因的转录[43]，还能磷酸化 Bcl-2 家族成员 BAD，阻断 BAD与 Bcl-2 或 Bcl-XL 形成复合 体而表现出促凋亡 作用。 PI3K-Akt负反馈调节 PTEN，能将 PI3K 活化后产物 PIP3 去磷酸转变成 PIP2 降解，从而阻断Akt及其下游效应分子的有效活化，发挥促凋亡作用。

1.4.1 大蒜素 是大蒜的主要成分，是一种广谱抗菌药，具有消炎、降血压、调血脂、抗肿瘤等多种功效。 林思祥等[44]实验证 明 ，黑 蒜提取 液 通过下 调 Akt 和 上 调PTEN 蛋白的表达，上调移植瘤组织中 Bax 及下调 Bcl-2基因的表达，抑制 B16 细胞株增殖和促使其凋亡。

1.4.2 狼毒提取液 抗黑色素瘤机制之一是调节凋亡家族 Bcl-2。 王园园等[15]研究发现，狼毒提取液可显著下调小鼠恶性黑色素瘤 B16 细胞 Akt蛋白表达，抑制PI3K-Akt信号通路活化， 抑制黑色素瘤细胞迁移和侵袭，但没有与 Bcl-2 相关性的报道。

1.4.3 吴茱萸碱 为中药吴茱萸挥发油类及生物碱类主要活性物质，具有镇痛、安神、抗菌、降压等作用。 吴茱萸碱表现出明显的抗肿瘤作用，可抑制大鼠结肠癌细胞的转移，诱导 Hela 细胞凋亡。 王澈[45]研究显示，吴茱萸碱虽没有影响 Akt 表达总量，但 能靶向地抑制 Akt磷酸化，抑制 PI3K-Akt通路活性，诱导 A375-S2 细胞凋亡。

2 小结和展望

随着恶性黑色素瘤发病率的逐年攀升和临床治疗的束手无策，市场上相继出现了治疗恶性黑色素瘤的靶向药物，如以 MAPK 通路抑制为代表的 BRAF、MEK 抑制剂，其存在作用靶点单一、作用时间短、易产生耐药性、价格昂贵等缺陷。 中药中存在具有靶向作用的抗黑色素瘤药物，它们药理活性显著，靶向清晰，机制明确，能有效针对多个基因突变和多条信号通路活化导致癌变，即一味药物成分能同时作用抗黑素瘤的多个靶点（如白藜芦醇、狼毒提取液），而且中药耐药性低，毒副作用小，不良反应轻微，这些独特的优势已显示出中药在肿瘤防治方面有较大的临床潜在价值。 从我国丰富的中药资源中筛选出符合临床要求的多靶向、多通路综合抗黑色素瘤药物，指日可待。但多数中药影响信号传导、基因表达、细胞周期和细胞凋亡作用机制的研究不够系统和充分，缺乏在单一药物成分作用下，系统地从各个环节、多种作用机制及其可能存在的相互作用进行研究。

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Research advance on molecular mechanism of traditional Chinese medicine targeted therapy in the treatment of malignant melanoma

DA NG W enjun1ZENG Shu2HA N Y ing1CHEN Jinghua1ZHA NG Ning1W A NG Jiazhi1
1.Research Institute of Chinese Medical Beauty, Jiamusi College, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Heilongjiang Province, Jiamusi 154007, China; 2.Department of Dermatology, Coal General Hospital of Shuangyashan, Heilongjiang Province, Shuangyashan 155100, China

Malignant melanoma is a kind of skin tumor which is caused by excessive proliferation of the abnormal melanocytes with an increasing incidence and a high degree of malignancy, it is a serious threat to human health. Treatment for the early stage of malignant melanoma is surgical removal. Nowadays, the targeted drug in market is not sensitive to it and it is easy to develop resistance to other antitumor drugs for the patients who are in the middle-advanced period. The components ofChinese herbs are complicated and the drug resistance ofChinese herbs is low,which has been proved novel structure and leading pharmacological activity of antitumor components exist, these components not only have effect on several targets, but also have synergistic effects on multiple targets. These antitumor components make the screening of multiple targeted drugs meeting the clinical demand possible. This paper reviews the active components ofChinese herbs and molecularmechanism in orderto provide the basis forthe developmentofidealantitumordrugs.

Chinese medicine; Targeted treatment; Malignant melanoma;Molecular mechanism

R242

A

1673-7210（2015）08（b）-0029-05

2015-05-06 本文编辑：李亚聪）

黑龙江省教育厅科学技术研究项目（12521501）；黑龙江省自然科学基金面上项目（D201275）。

党 文 军 （1986.10-）， 男 ，硕 士 ， 主要从事中医药美容研究。

陈 景 华 （1965.1-）， 女 ， 硕 士 ，教授 ， 硕士研究生导师，主要从事中医药美容研究。