阿戈美拉汀治疗抑郁症临床疗效与安全性的循证证据

刘晓华江开达

·综 述·

阿戈美拉汀治疗抑郁症临床疗效与安全性的循证证据

刘晓华*江开达*

阿戈美拉汀 抑郁症 昼夜节律

既往50余年来，抑郁症的药物治疗主要以单胺能神经递质系统为靶点，这类抗抑郁药具有肯定的临床疗效，但也有无法回避的局限性，如起效较慢，破坏睡眠结构、扰乱生物节律，引起体重增加、性功能异常等，阻碍了患者的长期治疗[1-2]。生物节律紊乱是许多精神疾病的主要危险因素之一，可导致抑郁心境、日间疲乏、注意力集中困难、肌肉骨骼疼痛等症状。因此，昼夜节律功能的恢复逐渐成为抗抑郁治疗有效的一个标志，反之则可能高度预示着症状持续存在或早期复燃/复发[1]。阿戈美拉汀（agomelatine，AGM）是第一个针对生物节律紊乱同时兼有非单胺能机制的抗抑郁药[1-2]。本文将着重对AGM临床应用的循证资料作一综述。

1 抑郁症与昼夜节律

早在1989年，Souêtre等[3]就提出抑郁症患者存在昼夜节律功能紊乱。这种紊乱主要表现在[1,4-5]：①情绪、行为——某些抑郁症患者的反复发作具有周期性，心境低落存在晨重夜轻的节律改变，日间疲乏，主观能量（subjective energy）、情绪和警觉性的高峰发生钝化或逆转；②睡—醒周期——50%～90%的抑郁症患者存在睡眠障碍，包括难以入睡、觉醒次数多及早醒，同时也有睡眠结构的改变，如睡眠连续性和持续性破坏，慢波睡眠（slow-wave sleep，SWS）减少，快眼动（rapid eye movement，REM）睡眠的潜伏期缩短，REM睡眠比例增加，第一个REM期延长，总REM睡眠增加和REM期眼球运动增加等；③核心体温——健康人的核心体温在夜晚逐渐达到峰值，在夜晚的最后1/3段即凌晨降至最低，而抑郁症患者的夜间核心体温可能出现升高，但波动幅度减小，有时24 h核心体温变化存在时相提前的现象；④皮质醇分泌——健康人皮质醇分泌遵循生物节律，一般在早晨最高，之后进行性下降，晚上入睡后降至最低，而抑郁症患者的总体皮质醇分泌增多，第一个峰值提早出现，整体时相提前，昼夜变化的幅度降低；⑤褪黑激素分泌——褪黑激素作为开启“睡眠之门”的扳机，是昼夜节律的重要调节递质，同时调节核心体温、警觉性、行为能力等，有研究发现抑郁症患者的褪黑激素水平降低，昼夜节律的时相提前。

2 AGM的作用机制

AGM是第一个针对生物节律紊乱的抗抑郁药，是褪黑激素受体（melatonin receptor，MT）1和2的激动剂及5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）2C受体拮抗剂，对5-HT1A和5-HT2B受体也具有一定亲和力。通过对MT1/MT2和5-HT2C受体的互补和协同作用，重新同步化昼夜节律，增强向额叶皮层的多巴胺能和去甲肾上腺素能神经传导，诱导神经发生等，在细胞水平上针对抑郁症的发病机制改善抑郁、焦虑、睡眠和性功能症状[6-7]。因此，AGM与现有其他抗抑郁药的最大区别在于它与MT受体具有高亲和力，通过完全激动MT1和MT2以抑制视交叉上核（suprachi⁃asmatic nucleus，SCN）的活动，产生降低体温、增加总睡眠时间、减少觉醒、提前时相等临床效应。

3 AGM临床应用的循证证据

表1 AGM与安慰剂和/或活性对照药物的疗效与可接受性或安全性的系统综述汇总

近年来有5篇系统综述概述AGM与安慰剂及其他抗抑郁药包括选择性5-HT再摄取抑制剂（selective sero⁃tonin reuptake inhibitor，SSRI）和5-HT与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin and norepinephrine reuptake inhibi⁃tor，SNRI）的疗效与安全性比较，见表1。Singh等[8]首先在2011年对9项随机、双盲、对照试验进行Meta分析[9-17]，共纳入3943例中重度抑郁患者，平均发作2.20～6.08次，平均病程2.5～5.0年，5项研究[10-14]比较AGM（1274例）与安慰剂（689例），5项[9,14-17]比较AGM（834例）与其他抗抑郁药（864例），其中有1项研究[14]同时比较安慰剂和其他抗抑郁药。分析发现，AGM的疗效显著优于安慰剂及其他抗抑郁药，但剔除1项研究[9]后，AGM与安慰剂之间差异的统计学意义减小甚至消失，AGM与其他抗抑郁药之间差异的统计学意义消失[8]。该研究表明，AGM与安慰剂相比的疗效优势在发作次数多、病程短的年轻患者中更为明显，而与其他抗抑郁药相比这种优势不明显。AGM药物相关的总体脱落率和不良事件发生率与安慰剂及其他抗抑郁药无统计学差异[8]。2013年，Koesters等[18]再次对13项随机、安慰剂对照试验进行Meta分析，其中6项研究已发表（短期研究5项[9-13]，长期研究1项[19]），共纳入4300例中重度抑郁患者，除1项研究的患者年龄为60岁以上外，其他均为18岁或19岁以上成人。结果提示，AGM的有效率显著优于安慰剂，而痊愈率与安慰剂相比无统计学差异，急性期总体疗效显著优于安慰剂；复发预防效果与安慰剂无统计学差异；AGM与安慰剂之间可接受性无统计学差异[18]。由于该Meta分析纳入的文献存在明显的发表偏倚，作者认为AGM的临床价值仍有待验证。Kasper等[20]分析6项活性药物为对照的研究（已发表5项[14,16-17,21-22]），共纳入2034例门诊患者，平均年龄（47.6±14.9）岁，73%为女性，平均病程（4.3±4.7）月，均为中、重度抑郁发作患者，其中重度患者共1590例，使用AGM治疗者793例，使用SSRI/SNRI者797例。结果显示，AGM的临床疗效与安全性较SSRIs/SNRI更优，提示AGM具有一定的临床应用价值，且适用于较广的患者人群，可作为抑郁症的一线治疗药物[20]。Demyttenaere等[23]更关注AGM与其他抗抑郁药治疗中重度抑郁的长期疗效与安全性，该文对4项研究[14,17,21-22]进行分析发现，AGM的有效率与痊愈率均高于SSRI，有些具有统计学意义，有些未达统计学意义，AGM与SSRI的安全性无统计学差异[23]。因此从临床视角看，AGM至少与SSRIs同样有效。Cochrane数据库最新刊出Guaiana等[24]的Meta分析，该文囊括13项研究（已发表9项[9,14-17,21,25-27]）的4495例受试者，除2项的研究患者年龄为70岁以上外，11项研究为18～65岁。结果发现，AGM的有效率及痊愈率与SSRIs、SNRI相当，而耐受性优于文拉法辛，与SSRIs相当。但该文作者认为其纳入的部分研究存在方法学缺陷，可能存在发表等偏倚，因此研究结论是否适用于初级保健机构的患者人群仍需验证。

续表1

3.1 疗效

3.1.1 与安慰剂比较 Singh等[8]发现，AGM与安慰剂相比的总体标准化均值差（standardized mean difference，SMD）为-0.26（P=3.48×10-11），其中SMD为负值表明AGM效果更优；而AGM 1.0限定日剂量（defined daily dose，DDD）（1.0 DDD=25 mg）、1.5 DDD和2.0 DDD的疗效均优于安慰剂组，SMD分别为-0.23、-0.41和-0.26（均P＜0.05），其中1.5 DDD（即37.5 mg）差异的P值仅为1.92×10-5。而在Koesters等[18]的研究中，从主要指标汉密尔顿抑郁量表（Hamilton depression scale,HAMD）来看，9项对于抑郁症急性期的研究（2947例患者）中，AGM的疗效优于安慰剂，HAMD评分的平均差异为-1.51；而已发表研究与未发表研究的HAMD评分显示出-1.39的差异（平均差异为-2.12和-0.73）。从次要指标来看，10项急性期研究（3295例患者）中AGM的有效率亦显著优于安慰剂，但7项研究（2346例患者）中AGM的痊愈率与安慰剂无统计学差异。作者还重点比较了AGM对抑郁症状的疗效，发现在10项急性期研究（2896例患者）中，AGM的疗效也优于安慰剂，SMD为-0.18。由于阴性结果的研究均未被发表，表明目前已报道的研究结论存在明显发表偏倚，这提示我们应该以质疑的态度看待这些研究的临床意义。而且AGM的疗效很可能源于其对睡眠症状的调节机制，而非真正的抗抑郁作用。事实上，Singh等[8]的分析虽然对AGM的疗效给予了肯定，但他们对这一结果的临床价值亦有所疑问。

3.1.2 与其他抗抑郁药比较 关于AGM与其他抗抑郁药孰优孰劣，5篇Meta分析的结果不尽一致。将其他抗抑郁药（包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林和文拉法辛）视为一个整体来看，≥1.0 DDD（即25 mg）的AGM疗效更优（SMD=-0.11，P=0.02）[8]。Kasper等[20]分析发现，治疗后AGM组患者与SSRI/SNRI组相比，HAMD减分更为显著，组间差异值[标准误]（E[SE]）为0.86[0.35]（P=0.013），两组HAMD和临床大体印象量表（clinical global impression rating scale，CGI）评估的有效率均具有统计学差异（P＜0.05）；在重度抑郁患者中也得到相似的结果。Demyttenaere等[23]的研究则显示，治疗24周末AGM组与SSRI组相比HAMD评分更低，进入疗效全分析集（full analysis set，FAS）的抑郁及重度抑郁患者的总体差异估值（the overall estimate of the differ⁃ence）分别为（1.08±0.44）和（1.01±0.50），两者均有统计学意义（P＜0.05）；AGM的有效率较SSRI更高，抑郁及重度抑郁患者的总体差异估值分别为（5.09%±2.36%）和（5.11%± 2.59%），两者均有统计学意义（P＜0.05）；AGM的痊愈率亦高于SSRI，但未达统计学意义，分别为（4.12%±2.79%）（P= 0.139）和（2.29%±3.07%）（P=0.445）。Cochrane数据库的研究则提示AGM的有效率及痊愈率与SSRIs、SNRI相当[24]，体现在：①从治疗有效的患者例数来看，AGM与SSRIs（RR=1.01，P=0.75）、SNRI文拉法辛（RR=1.06，P=0.16）的疗效相当；②从达到痊愈的患者例数来看，AGM的疗效与SSRIs（RR=0.83，P=0.07）、文拉法辛（RR=1.08，P=0.26）相当。有些研究着重观察AGM的起效时间，以及对睡眠症状的改善情况等。如Lôo等[9]发现AGM在2周内即可起效。与文拉法辛相比，更多患者在治疗第1周即获得幸福感，主观感觉入睡时间和睡眠质量有明显改善，且这种优势一直持续至6周研究结束时[16-17]。同样，AGM与舍曲林相比，对睡眠和日间功能的改善作用出现得更早[15]。因此AGM的疗效可能与其在早期即能更好地改善日间功能和睡眠有关[28]。Quera-Salva等[21]还比较了使用AGM与艾司西酞普兰患者的多导睡眠图（polysomnogram，PSG），发现自第2周起，AGM即可缩短睡眠潜伏期、维持睡眠循环次数，相反艾司西酞普兰会延长REM潜伏期、减少睡眠循环次数，因此AGM能更好地改善患者的晨起状态，减少日间嗜睡，有力地证明了AGM在睡眠改善方面的突出优势。

综上所述，这些研究至少提示，从临床视角出发，AGM与SSRIs、SNRIs同样有效。当然，由于AGM刚刚上市不久，其临床应用价值有待进一步验证。

3.2 安全性AGM总体安全性较好，可引起单纯、可逆性的血清谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）和天冬氨酸转氨酶（aspartate transaminase，AST）升高，对肾功能、心电图等未见有临床意义的影响，对性功能影响较小，不引起体重改变，几乎无撤药综合征[6,28-29]。

3.2.1 与安慰剂比较 2008年欧洲药品管理局发布的数据显示，短期应用AGM时，不良反应发生率高于安慰剂的有头晕（5.5%vs.3.1%）、感觉异常（0.9%vs.0.1%）和视物模糊（0.6%vs.0.0%）；长期应用则有失眠（2.5%vs.0.7%）和鼻窦炎（1.4%vs.0.0%）[30]。Singh等[8]发现，AGM组与安慰剂组的总体脱落率（25%vs.27%）及不良事件发生率（66%vs.62%）的危险度差值（risk difference，RD）分别为-0.003及0.004，两者均不具有统计学意义（P＞0.05）。Koesters等[18]的分析也得到类似结论，AGM（1782例）与安慰剂（1313例）的可接受性、不良事件所致的停药率、报告不良事件的患者比例均无统计学差异（P＞0.05）。

3.2.2 与其他抗抑郁药比较 AGM与其他抗抑郁药相比，总体脱落率（30%vs.42%，RD=-0.122，P=0.072）、不良事件发生率（48%vs.54%，RD=-0.740，P=0.056）无统计学差异[8]。Demyttenaere等[23]发现，SSRIs引起的精神科不良事件比AGM更常见（13.1%vs.7.6%，P=0.001），而AGM与SSRIs相比，报告至少一种治疗相关不良事件的患者比例（65.9% vs.67.4%）、因至少一种治疗相关不良事件而停药的患者比例（6.6%vs.9.4%，P=0.065），以及主动报告治疗所致性功能障碍（treatment-emergent sexual dysfunction，TESD）的患者比例（1.3%vs.2.9%，P=0.050）均相近，体重增加、肝酶水平升高、自杀和自伤行为的发生比例均无统计学差异（P＞0.05）。

Kasper等[20]发现，AGM与SSRIs/SNRI相比，不良事件发生数更少（62.9%vs.65.1%），因不良事件所致的脱落率更低（6.9%vs.10.7%），整个研究期内因不良事件所致的累积脱落率更低，而两组治疗第1周因不良事件所致停药的累积发生率和出现胃肠道症状的累积发生率差异则均达到统计学意义（均P＜0.001）。而Guaiana等[24]认为AGM的总体可接受性与SSRIs相当而优于文拉法辛，总体耐受性优于SSRIs而与文拉法辛相当，但眩晕的发生率AGM低于文拉法辛（P=0.007）。

Gahr等[30]对德国联邦药品和医疗器械机构（German Federal Institute for Drugs and Medical Devices，BfArM）药物警戒处（pharmacovigilance institution）数据库中出现AGM相关肝脏不良事件的50例患者临床特征进行分析，发现年龄＞50岁、女性、日剂量为50 mg、同时服用多种药物、有心血管风险因素如高血压和超重者是高危人群。肝脏不良事件以无症状性肝酶升高最常见（占79%），且主要为γ-GT、ALT和AST水平均升高，9%的患者出现伴有症状的肝酶升高，1例患者出现严重的毒性肝炎进而继发凝血功能障碍，出现的平均时间为治疗（8.4±13.2）周，90%的患者停药后可好转或恢复。

有研究发现接受12周文拉法辛治疗的患者报告性功能下降的比例是接受AGM治疗者的2倍（15.2%vs.8.2%，P＜0.0001）；而在男性健康志愿者中，服用AGM或安慰剂8周后TESD的发生率均低于帕罗西汀（P＜0.001），中或重度TESD在AGM和帕罗西汀中的发生率分别为5%和62%[16]。总体而言，AGM与现有抗抑郁药相比，对性功能的不良影响更小。

4 结束语

AGM是第一个以昼夜节律为主要治疗靶点的新型抗抑郁药，具有独特的药理特点和作用机制，主要通过对MT1/MT2和5-HT2C受体独特的互补和协同作用，重塑正常的生物节律，在理论上能同时改善患者的抑郁、焦虑、认知和睡眠障碍等生物学症状，有望给患者带来不同的治疗结局，提高患者的治疗依从性和生活满意度，促进患者达到真正意义上的临床治愈。而且，AGM的研发与上市也重新掀起研究者及临床工作者们对抑郁症病因机制的认识和对抑郁症药物治疗理念的转变。

近年来，关于AGM疗效与安全性的研究已有越来越多报道，并已有数篇Meta分析或系统综述发表。多数研究支持AGM相对于安慰剂及其他抗抑郁药的临床疗效优势，但也存在一些问题，如研究存在包括发表偏倚在内的各种偏倚，研究结论可能难以推至一般医疗保健机构或一般患者人群等。事实上，近期发表的多项系统综述纳入的临床研究几乎相同，可能反映出目前临床试验还远远不够，AGM的临床价值还有待于通过更广泛深入的研究和临床实践才能得以挖掘。在安全性方面，目前研究结论较为一致，AGM短期与长期应用的耐受性和可接受性良好，当然在用药过程中仍需关注其对肝功能的影响，定期监测不良事件。

总之，相信随着上市后的深入研究和临床应用，AGM的抗抑郁潜能将被更全面地阐明和理解，也希望该药给抑郁症患者的未来带来一线曙光。

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R749.4(

2014-06-23）

A（责任编辑:肖雅妮）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.05.013

* 上海交通大学医学院附属精神卫生中心（上海 200030）

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