靶向免疫检查点的肿瘤免疫治疗现状与趋势

李春

·技术应用·

靶向免疫检查点的肿瘤免疫治疗现状与趋势

李春

免疫检查点即抑制性信号通路存在于免疫系统中，对外周组织中免疫反应强度、持续性予以调节，防止损伤组织，并在对自身抗原耐受性进行维持的过程中发挥作用。肿瘤若不想受到免疫杀伤可对免疫检查点抑制性信号通路予以利用，再对T细胞活性进行充分抑制。CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4）是靶向免疫检查点药物，可抑制PD-1（程序性死亡蛋白-1）及其配体，治疗肿瘤并持续缓解。在抗肿瘤免疫治疗中靶向免疫检查点作用巨大，且未来主要趋势为化疗联合免疫治疗。

靶向免疫检查点；肿瘤免疫；趋势

临床认为靶向治疗可能机制为促使抗肿瘤免疫作用增强与破坏癌基因依赖[1]，加快肿瘤细胞衰老凋亡，便于T细胞清除。靶向治疗不仅可将肿瘤细胞杀死，还能够对免疫反应予以直接调节，比如促使CTL（细胞毒性T淋巴细胞）启动与DC（树突状细胞）肿瘤抗原提呈增强，使得肿瘤细胞更加敏感于免疫调节杀伤。这提示靶向治疗与免疫治疗结合效果优良。

1 靶向治疗作用机制

1.1 促使抗原提呈增加

单克隆抗体可促使DC对肿瘤抗原予以快速吸收，便于激活与扩增肿瘤特异性T细胞。在酪氨酸激酶受体中西妥昔单抗可对EGFR起作用，曲妥珠单抗可作用于Her-2，构成免疫复合物后促使肿瘤抗原提呈增加，同时促使特异性T细胞活性提升。

1.2 T细胞分化与靶向治疗

靶向治疗可对肿瘤抗原反应与T细胞增殖予以调节，协同于免疫治疗。在mTOR信号通路中可对多类型免疫细胞进行调节。小鼠实验中mTOR抑制剂比如雷帕霉素可扩增CD8+病毒T细胞，加快T细胞分化，激活记忆性T细胞，并使其存活与功能化。

1.3 促使免疫杀伤敏感性提升

T细胞可将肿瘤细胞有效杀死，但是亦可导致MHC I类分子表达降低同时具有隐匿性，提升抗凋亡蛋白抵抗细胞毒性作用。靶向药物可对上述过程起阻断作用，促使免疫调节肿瘤破坏增强。作为蛋白酶抑制剂的一种，硼替佐米可促使MHC I类与肽负荷表达降低[2]，但MHC I类会阻碍激活NK细胞过程，因此NK细胞有更强的杀死肿瘤细胞作用。此外，硼替佐米还可促使肿瘤细胞活性提升，促使细胞更加敏感与凋亡。

1.4 对肿瘤诱发的免疫抑制予以阻碍

肿瘤微环境中免疫抑制是阻碍T细胞抗肿瘤的因素之一，包含TGFβ（转化生长因子-β）与IL-10等抑制性细胞因子。血管生成分子主要包括VEGFA（血管内皮生长因子A），其免疫抑制作用强效，可对DC成熟予以阻止。与贝伐单抗联用可促使T细胞反应提升。

2 在肿瘤治疗中靶向免疫检查点的使用现状

在肿瘤免疫治疗中阻断免疫检查点分子属于有效策略，且已获得临床证实。在CTLA-4中存在人源化抗体，可将APCs与CTLA-4表面B7这一协同刺激分子与介导结合产生的抑制性信号阻断，激活T细胞。经研究[3]对于晚期黑色素瘤患者而言使用Ipilimumab这一人源化抗体可将持续免疫反应诱发，改善患者生存质量。III期调查中80％患者产生不良反应，由于诸多器官遭受淋巴细胞浸润，故而诱发肝炎、皮炎以及结肠炎等。这提示Ipilimumab将免疫抑制信号通路阻断后不仅对抗肿瘤免疫产生影响，且也有利于调节自身免疫。在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌以及肾细胞癌患者中采用PD-1单抗I期治疗效果分别为27％、18％以及28％。有较长的肿瘤缓解持续时间，甚至会在1年以上，且若PD-L1为肿瘤患者主要表达则效果更好。相较于CTLA-4，PD-1单抗有更轻微的不良反应，原因在于肿瘤微环境中靶向PD-1单克隆抗体可将对T细胞功能进行改善的作用发挥出来[4]，而前者对T细胞活化进行抑制主要于外周淋巴器官中开展。因此靶向治疗不仅可延长肿瘤缓解持续时间，还有较高安全性，联合于其他治疗方式抗肿瘤效果更优。有学者联合使用美罗华与PD-1单抗对滤泡淋巴瘤患者予以治疗，疗效优良且安全性高，没有严

重不良反应事件，缓解率在65％以上，完全缓解52％。CD8+T细胞耗竭后Tim-3（T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3）有较高表达，可结合于半乳凝集素-9这一配体杀死细胞。在动物模型中，联合PD-1通路与靶向Tim-3治疗乳腺癌比单药治疗效果更优，可对T细胞耗竭予以逆转，对肿瘤细胞生长进行抑制。

3 展望与趋势

细胞免疫治疗主要目的在于将抗肿瘤免疫反应诱发继而将肿瘤杀死，将T细胞激活抑制解除主要策略为阻断免疫检查点，获得确切疗效的为PD-1单抗与靶向CTLA-4。化疗药物调节免疫作用明显，因此未来主要发展趋势为化疗与免疫治疗联合。而其安全性、治疗时机、给药方式以及剂量等仍需深入研究。

[1]任军，黄红艳.靶向免疫检查点的肿瘤免疫治疗现状与趋势[J].中国肿瘤临床，2014（7）：415-419.

[2]陈志杰.脑胶质瘤干细胞靶向免疫治疗研究进展[J].国际神经病学神经外科学杂志，2014，41（2）：181-184.

[3]吴艳红，王慧茹，邓振领，等.肿瘤生物免疫治疗研究进展[J].科技导报2014，26：27-36.

[4]马荣，宋婷婷，冯婧劼.免疫检查点抑制剂治疗肺癌的临床研究进展[J].中国新药杂志，2014（21）：2498-2500.

The Status and Trend of Targeting Immune Checkpoint Tumor Immunotherapy

LI Chun，Department of Laboratory，Huainan Chaoyang Hospital of Anhui Province，Huainan 232007，China

Immune checkpoint that the inhibition of signal transduction pathway exists in the immune system，the immune response strength，persistent adjusted in peripheral tissues，preventing tissue damage，and it plays a role in the maintenance of self antigen tolerance.If it does’ t want to have tumor immune destruction on immune checkpoint inhibitory signaling pathway to use，and then on the activity of T cells were fully inhibited.CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen -4）is targeting immune checkpoint drug，can inhibit PD-1（programmed cell death protein -1）and its ligand，the treatment of tumor and sustained remission.In antitumor immunotherapy targeting immune checkpoint is huge，and the future main trend for chemotherapy combined with immunotherapy.

Targeting immune checkpoint，Tumor immunity，Trend

R730.5

B

1674-9308（2015）14-0032-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.14.026

232007安徽省淮南市朝阳医院检验科