非受体酪氨酸激酶Src在脑缺血损伤中研究进展

丁明芹

非受体酪氨酸激酶Src在脑缺血损伤中研究进展

丁明芹

Src家族成员都是由原癌基因编码的位于细胞质的非受体型酪氨酸蛋白激酶，Src分子量为60kD，是第一个被发现具有酪氨酸蛋白激酶活性的癌蛋白，参与细胞内多条信号传递途径，其在癌症中广受大家探讨，但在脑缺血中的研究不多，本文主要综述了Src激酶在脑出血中的相关研究及进展。

Src；酪氨酸激酶；脑缺血

脑梗死是由于脑部血液供应障碍、缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性软化或坏死，是中老年人的常见病和多发病，其病死率和致残率均很高，严重威胁人类健康。脑梗死后，细胞缺氧导致神经元和胶质细胞凋亡，坏死，脑水肿一系列损伤。近来，许多研究表明非受体络氨酸激酶Src参与了大脑缺血后的大脑损伤过程，Src可能是脑缺血潜在的靶向治疗位点，但是对其机制说法不一，尚未达到共识。下面就近年来相关Src激酶在脑缺血中的研究进展进行综述。

1　Src结构及其功能活性

在人体内Src家族激酶（SFKs）包含了11个不同蛋白的酪氨酸激酶包括Blk，Brk，Fgr，Frk，Fyn，Hck，Lck，Lyn，Src，Srm和Yes（假Yes基因）。其中，Src，Fyn，Yes几乎表达于所有细胞类型。Src发现于角质化细胞中。Blk，Fgr，Hck，Lck，和Lyn主要发现于造血细胞中。Frk主要在膀胱，大脑，乳腺，结肠和淋巴样细胞中表达。Brk主要发现于结肠，前列腺和小肠。体内Src激酶能被细胞因子受体，酪氨酸激酶受体，G蛋白偶联受体，整合蛋白受体及细胞应急多种信号激活，参与细胞粘附迁移、增值分化、血管生成和细胞内运输等过程，突变型的Src能诱导肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移[1]。Src蛋白激酶从N端到C端，包含了一个含有14碳豆蔻酰化位点的SH4区，一个特殊区域，一个SH3区域，一个SH2区域，一个SH2-SH1连接区，SH1区，还有一个C-末端调节区。N端豆蔻酰化使Src蛋白更易表达于膜的部位。此外，豆蔻酰化也是Src在细胞内行使功能所必须的。SH3区域主要结合富含脯氨酸序列的蛋白，SH2区域可以结合不同序列蛋白，在Src蛋白非激活状态，磷酸化Tyr527残基与SH2区域通过分子内作用相结合[2]。

2　Src激酶在介导大脑缺血损伤相关机制

随着研究进展，Src激酶在大脑损伤中的作用越来越被重视，大脑损伤后Src激酶激活并通过多种信号通路与靶向基因参与大脑损伤后血脑屏障破坏，脑缺血后脑水肿的形成和新生血管发生以及神经元的凋亡,简述如下：

2.1脑缺血损伤后Src蛋白激酶激活表达含量增高

脑缺血后，Src蛋白表达含量增高，并参与大脑缺血后大脑损伤。大脑缺血后，Src酪氨酸激酶表达具有时相性，Src激酶激活，通过作用于下游基因以及激活多种信号通路，介导了大脑损伤。

2.2Src激酶的激活参与了脑缺血后血管源性脑水肿形成

脑缺血后大脑的水肿的发生是脑梗死患者的重要并发症，脑缺血后急性期，主要是由于组织缺氧，能量代谢衰竭，ATP减少以及兴奋性毒性作用导致细胞膜泵衰减的细胞内水肿。而随后，则是由于血脑屏障破坏，血管渗透性增加，导致血管源性水肿的发生，进一步加重大脑损伤。而血管源性水肿的发生，很大一部分与脑缺血后血管内皮生长因子表达含量有关。

脑缺血损伤后VEGF表达增高，并与其受体VEGF1和VEGF2结合作用于血管内皮细胞。VEGF2作为调节亚基，VEGF主要与VEGF2受体结合发挥其生物学效应，在体外血管内皮细胞培养中，VEGF与VEGF2受体结合并通过IP3/AKT信号通路调节血管内皮紧密连接蛋白的重新分布和表达进而介导血脑屏障通透性。尽管Src激酶在脑缺血后介导大脑水肿的机制尚不完全明确，但早在1999年，有研究显示Src激酶参与了VEGF介导的血管通透性的增加。

2.3Src激酶的激活参与了脑缺血后神经兴奋性毒性的影响

目前对于脑缺血后神经元凋亡分子机制存在三种假说，包括谷氨酸兴奋毒性、钙超载和自由基。三者关系密切相关，脑缺血后谷氨酸释放增加，突出后谷氨酸受体过度激活，进而引起Ca2+内流，形成超Ca2+载，Ca2+激活相关靶酶造成自由基积累，并形成恶性循环，最终导致神经元损失和死亡。

NMDA受体介导神经细胞损伤一直是研究热点，脑缺血后，Src激酶介导NMDA受体过度激活机制也越来越受到重视。在NR2A磷酸化研究中，NR2A的磷酸化与Src激酶，突出后密集区-95蛋白，NR2A三者相互作用有着密切的关系。在脑缺血损伤后，Src激酶和富含脯氨酸的酪氨酸激酶2与NR2A结合要早于其磷酸化，Src激酶抑制剂可以减轻海马区神经元损伤，主要是通过抑制Src激酶活性和减少NR2A磷酸化来调节的。

3　前景和展望

脑缺血后Src激酶的激活，可以通过VEGF表达的上调，介导了缺血后血管通透性的改变，加重脑水肿的发生。此外，Src激酶还可能通过NMDA信号通路参与脑缺血后神经兴奋性毒性的影响。多种抑制剂临床试验前应用，可以有效的减轻脑缺血后神经功能损伤。然而对于Src激酶对缺血后神经损伤相关机制仍不清楚。脑缺血后大脑损伤是一个连续性的长期过程，Src激酶参与缺血后急性期大脑损伤的调节，但Src激酶在缺血后期的调节却没有报道。Src激酶抑制剂减轻大脑损伤是通过减轻VEGF所介导的血管通透性还是通过减轻脑缺血后神经兴奋性毒性作用仍需要进一步研究。阐明脑缺血后Src激酶介导大脑损伤相关作用机制，将为脑缺血后血脑屏障破坏和神经保护治疗提供新的思路和途径。

[1] Robert Roskoski，Robert. Src protein–tyrosine kinase structure and regulation[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications，2004，324(4)：1155–1164.

[2] 潘颖. Src蛋白及其生物学特性的研究进展[J]. 国际检验医学杂志，2011，32（16）：1850-1852.

Advances in Research of Non-receptor Tyrosine Kinase Src in Brain Ischemia

DING Mingqin, Langxiang Forestry Workers Hospital, Yichun 152519, China

Src family members are former cancer gene encoding located in the cytoplasm of non-receptor tyrosine kinase , Src molecular weight of 60kD, is the first to be discovered cancer protein tyrosine kinase activity, participation multiple intracellular signaling pathways , we explore its widely in cancer , but little research on brain ischemia , this paper reviews the Src kinase-related research and advances in brain hemorrhage.

Src, Tyrosine kinase, Cerebral ischemia

R446

B

1674-9308（2015）09-0169-02

10.3969/j.issn.1674-9308.2015.09.146

152519 伊春市朗乡林业局职工医院