控烟与肺癌防治：让天常蓝，肺变清

苏暄

核心提示：每年的11月是国际肺癌关注月，今年的主题是关注控烟与肺癌防治。根据美国医事总署的报告，85%以上的肺癌是主动吸烟或被动吸烟所致，主动吸烟和被动吸烟都可以导致肺癌。目前，我国烟民超过3亿人，遭受二、三手烟荼毒的人数达到7.4亿，这一数字令人触目惊心。

金秋10月，首都北京一年中最美的时节，却被接连多天的雾霾蒙上了厚重阴影。2014年10月11日，在京隆重开幕的“首届海峡两岸控烟与肺癌防治研讨会”上，与会专家及各界人士关于有关控烟和肺癌防治的呼声，深具现实意义。

本次会议由中国癌症基金会和中国台湾癌症基金会主办，中国抗癌协会、中国控制吸烟协会等海峡两岸20余家学术组织共同参与支持，来自海峡两岸控烟与肺癌防治领域的专家学者400余人参加了会议。全国人大常委会原副委员长、中国癌症基金会主席何鲁丽，中国癌症基金会理事长彭玉，中国医学科学院肿瘤医院院长赫捷院士，国家卫生和计划生育委员会疾控局副局长王斌，首都医科大学宣武医院院长张建等出席了会议。首都医科大学肺癌诊疗中心主任支修益和中国医学科学院肿瘤医院副院长石远凯主持会议。

中国癌症基金会理事长彭玉在致辞时表示，“科学改变认知，认知改变生活方式”。控烟是一个非常重要的与生活方式密切相关的癌症决定因素，在我国，肺癌已成为“头号杀手”。本次研讨会是海峡两岸癌症基金会和控烟组织的首次合作，旨在加强抵制烟草流行蔓延趋势，降低肺癌危害，共同推动两岸控烟与肺癌防治事业的发展。

会议执行主席支修益教授表示，世界银行预测，未来20年中国的肺癌死亡人数将增加5倍。肺癌可分为三级预防：一级预防是病因学预防，可通过强化控烟，治理大气污染，强化健康教育来预防肺癌；二级预防是肺癌的筛查和早诊早治，三级预防则是康复预防。有研究指出，肺癌患者早期接受治疗，可有效提高5年和10年生存率。因此，在积极推进一级预防的同时，探索出一套行之有效、适合我国经济水平的肺癌筛查方法，是目前开展肺癌早诊早治的有益尝试。

早期NSCLC患者术后复发：呈现双峰模式

中山大学附属肿瘤医院胸外科主任张兰军——

NSCLC辅助治疗时间轴包括：NSCLC患者中仅约有1/3至1/4在初诊时可手术切除；可手术病例包括I期、II期和部分可手术的IIIA期患者。

术后辅助治疗已有较长历史：1960年以前，单纯手术→1960年环磷酰胺最早用于术后辅助治疗→1980年顺铂开始应用于术后辅助治疗→1995年NSCLC协作组进行了一项包括4767例患者的荟萃分析，结果显示5年OS提高5%，但OS差别无统计学意义（HR=0.87，P=0.08），提示含铂辅助治疗可能有效。2000年靶向药出现→2008年LACE（肺癌含铂辅助化疗评估）荟萃分析4584例患者显示，术后化疗组OS获益（HR=0.89，P=0.005），5年OS提高5.4%→2010年Lancet杂志发表一项荟萃分析，共收集47项临床研究的11107例患者，显示辅助化疗可使5年OS提高4%→BR19和RALAMT研究相继开展，靶向药物进入术后辅助治疗。

LACE结果显示，生存曲线5年生存绝对获益率为5.3%，在所有的NSCLC辅助化疗阳性的随机临床试验中，4～5年的生存仅改善了4%～14%。

由此，术后辅助治疗可得出以下结论：术后辅助化疗的获益率徘徊在4%～15%；对肿瘤直径≥4cm的IB期肺癌患者开展术后辅助化疗尚存在争议；约0.8%～3%的患者因术后辅助化疗的毒性而致死；术后辅助化疗增加了非肿瘤相关的死亡率；目前尚无明确的生物学指标来筛选出高危患者。

IB期肺癌是否需要辅助治疗？我们的研究结论是：支持向量机（SVM）数据挖掘模型结合组织芯片技术，可以对I期肺癌术后的高危复发个体进行预后预测；该模型预测敏感性及特异性均超过了70%。

I期肺癌的复发模式：1.6年为复发第一高峰，8.8年为复发第二高峰

我们研究的目的是探讨早期肺癌术后年复发风险模式，为选择合理术后辅助治疗寻找证据。这一研究的入组标准为：1999年至2009年行完整手术切除的肺癌患者994例；无新辅助治疗史；术前确诊无远处转移，需完全性切除（R0）；有完整随访资料（末次随访：2013年1月）；除外围手术期死亡，全部病例经第7版再分期确认为TIa-IIbN0M0。

结果显示，RFS在两种统计方法上的差异有中位随访时间6.1年；末次随访为2013年1月；162例死于肿瘤相关疾病，576例末次随访依然存活，中位RFS为8.8年。由生存曲线可以看出：术后0.5年至2.5年曲线快速下降，然后呈现平缓的下降趋势，10年达到一个平台期。风险函数呈现规律为：1.6年为复发高峰，7.2年为低谷，8.8年出现第二个高峰。转移部位：256例出现复发转移，其中224例（87.5%）为远处转移、32例为（12.5%）局部复发。最常见的转移部位为肺（34.0%）及骨（13.3%）、脑（12.1%）。

不同病理因素的复发风险：147例接受术后辅助治疗（91例IB，56例IIA期）；94例（63.9%）NP方案、53例（36.1%）TP方案；术后4～8周开始化疗，中位开始时间为5.7周。生存曲线显示，术后辅助治疗有RFS上获益（9.6年vs 8.7年），但P值未达到统计学差异（P=0.321）；风险函数曲线发现：术后化疗组复发第一高峰延迟至3.5年（3.5年vs1.5年），术后4.2年仍低于未化疗组，且无第二复发高峰出现。

由此，我们得出结论：早期肺癌术后呈现双峰复发模式，第一复发高峰出现在术后1.6年，术后7.2年为复发谷底，术后8.8年达到复发第二高峰。主要复发模式为远处转移（87% vs 13%）。术后辅助治疗可降低或延后复发风险。研究提示，术后1至2年为复发高危期，术后辅助治疗可延后复发高峰至3.5年。因此，早期肺癌术后辅助治疗是目前的研究热点，如何个体化筛查高危患者进行前瞻性研究是今后的重点。如何确定合理的治疗方案和药物，以及治疗周期是减少治疗毒性的关键。endprint

解剖性肺段切除：地位能否进一步提高？

上海交通大学附属胸科医院胸外科主任罗清泉——

肺段切除的技术要求包括切缘距肿瘤2cm以上；肿瘤位置要求距离段间距离要远；肺功能正常段切：术中肺门及纵隔淋巴结冰冻切片诊断无转移者。最理性的肺段切除顺序是：下叶背段和左上叶舌段，其次为右上叶前段→右上叶后段→左上叶固有段→左上叶后段→左上叶前段。

肺段切除的地位能否进一步提高？我们的看法是：肺叶切除对肺功能的影响比段肺切除的影响大。多发结节肺癌日趋增多，需要综合考虑肺切除的方式。

我们来看看文献及经验回顾：肺段切除或大范围的局部切除中，有相当多病例的长期生存时间达标10年、15年。因此，手术切除范围对生存的影响值得进一步研究。

胸腔镜肺段切除术：关键在于恰当应用

中国医学科学院肿瘤医院胸外科主任高树庚——

近3年来，随着体检的普及，微小结节的肺癌检出增多，肺段切除术在国内逐渐得到广泛应用。我们作为外科医生实施手术时，头脑一定要清醒：我们为什么要做这个手术？是单纯以切除病灶为目的，还是以切除一个早期病灶，根治一个早期肺癌为目的？

1939年波士顿的Belsey 和Churchill首次报道了为支气管扩张患者施行舌段切除术。Evarts Graham于1933年行首例全肺切除术；王大同于1937年实施左下叶（ 肺门止血带法 ），这一手术至今还可用得到，比如遇到窦脉和淋巴结粘连，很难分离时可以应用；1941年，张纪正行解剖性左全肺切除术；1947年，Overholt和Langer系统性描述了所有肺段切除术的手术方法。

1972年，Bonfil Robert 和Claggett首次行肺段切除；1973年，Jensik行69例肺段切除，患者术后5年生存率达56%；1979年，Jensik行168例肺段切除的I期周围型肺癌，5年生存率达53%，局部复发率为10%。

1990年，Read RC行肺叶切除131例、 肺段切除107例和楔形切除6例，生存方面无显著差异；1994年，Warren WH行173例I期肺癌手术，其中肺段切除68例，肺叶切除105例，169例随访满5年，<3cm肺段切除和肺叶切除5年生存无差异，但局部复发率方面，肺段切除明显高于肺叶切除。1995年的一项RCT研究：LCSG研究——247例T1N0期的NSCLC（肺段切除82例，楔形切除40例，肺叶切除125例），肺叶切除5年生存率优于亚肺叶切除，无显著性差异；亚肺叶切除组的局部复发率高于肺叶切除3倍，但可保留更多肺功能。

2000年后10年的荟萃（meta）分析包括：2005年，Nakamura行903例亚肺叶切除vs1887例肺叶切除，1、3、5年生存率差异分别为0.7%、1.9%和3.6%，肺叶切除略优于亚肺叶切除，但其差异无显著性。2006年，Okada的三个中心回顾性研究显示，对于病变直径小于2cm的周围型NSCLC，分别行亚肺叶切除305例，肺叶切除262例，中位随访满5年，复发及生存率无显著差异，亚肺叶切除组术后肺功能更佳。2007年，Atkins行开胸手术vs 胸腔镜肺段切除，回顾分析77例连续肺段切除，胸腔镜组短期效果、远期生存均有优势。2009年，Shapiro行胸腔镜肺段切除vs肺叶切除I期肺癌，发现胸腔镜肺段切除与胸腔镜肺叶切除治疗效果相似。

我们看到，目前的meta分析和RCT研究，都没有明确的证据证明，解剖性肺段切除与肺叶切除相比，在生存上存在优势或是劣势。RCT研究方面目前有两大研究，包括美国CALGB140503研究和日本JCOG0802/ WJOG4607研究。日本研究计划入组1100例，截至2014年3月已入组1018例，这个研究结果还未发表，公布后将为以上问题提供一个比较明确的结论。

由此，我们得出结论：肺癌外科治疗的标准还在不断演进，目前肺叶切除+系统性淋巴结清扫仍然是金标准。如果病变解剖位置合适，肺段切除优于楔形切除。胸腔镜手术经验丰富的医师可以完成解剖性肺段切除术，但仅对少部分临床IA期周围型肺癌，推荐行胸腔镜解剖性肺段切除术+系统性淋巴结清扫，不应盲目追求胸腔镜解剖性肺段切除术。我们应慎重选择术式，奉行规范化治疗原则，在切肺、保留健康肺组织和手术方式的选择上，应以保留更多健康肺组织为标准。

高树庚介绍，2012年9月至2014年9月，我们科室开展了186例胸腔镜肺段切除术。其中良性肿瘤27例（错构瘤2例，硬化性血管瘤5例，结核/肉芽肿20例）；恶性肿瘤159例（转移瘤9例，NSCLC患者150例）。一般选择病变直径小于3cm的肿瘤，组织学类型以腺癌最多，鳞癌次之，其他类型癌症相对较少。病理分期为：0期12例，IA期113例，IB期20例，IIA期5例。

关于早期肺癌胸腔镜肺段切除术，我们的经验是——选择一部分经过PET-CT的检查，没有淋巴结阳性，病变直径≤2cm的周围型IA期NSCLC患者，进行肺段切除。我们严格遵循适应证的选择——纯磨玻璃样密度结节（GGO）或实性成分<25%，实性部分<1cm，纯实性结节一般不行肺段切除；淋巴结短径<1cm，或PET-CT未提示淋巴结转移；术前心肺功能无法耐受肺叶切除；每个患者必须知情同意，告知其目前肺叶切除仍是金标准。术前影像检查包括CT三维重建支气管、血管，模拟肺段切除。切口选择以三孔为主。术中淋巴结送检阴性，切缘阴性，若阳性一般改肺叶切除。肺段边界的识别主要以通气判断或肿瘤位置判断，还可使用显色技术、红外线腔镜技术。

手术原则为：在不影响淋巴结清扫及切除范围的情况下，首选微创手术。权衡切口微创与肺组织的保留，以保留肺组织为优先选择。遇到VATS操作困难时，以保留肺组织为首要目标，及早转开胸手术完成肺段切除，勿片面追求切口微创。系统性淋巴结清扫或采样，术中送冰冻切片检查，遇到N1或N2阳性，尽可能转肺叶切除。

不同肺段的处理：需多方面配合

开口位置及体位应根据胸腔形状及不同肺段进行适当调整，同时，选择合适的器械也非常重要，要注意角度和配合。肺门结构处理，不强调先动脉、先静脉或是先支气管的顺序，而是遵循解剖结构由易到难的处理顺序，先表浅后深入，解剖需到位，空间要大。肺段边界识别与处理主要注重对解剖的理解和术中通气识别。切缘安全距离一般不小于1.5cm。

对动脉出血、静脉撕裂、支气管残端漏气、闭合器故障、钉合不满意等意外情况的处理，采用缝合、转联合肺段切除或肺叶切除等办法；对稍细血管，结扎处理最稳妥；适当选用hemolock、钉仓，慎用钛夹。

综上所述，胸腔镜解剖性肺段切除技术是安全可靠的，我们必须认识到——“过程微创是精髓”。肺段切除必须严格把握适应证，确保患者知情同意。目前仅推荐IA期NSCLC、GGO作为肺段切除术的主要对象；检查需齐全，术前精准分期；术中先清扫淋巴结，并全部送冰冻切片检查，若淋巴结呈现阳性，尽可能改肺叶切除，扩大切除范围，保证切缘距离；勿片面追求切口微创，操作轻柔。最后需要指出，肺段切除在根治性上优于非手术切除（SBRT、射疝消蚀（RFA）、MVFA），但能否取代肺叶切除，仍需大样本、多中心、前瞻性研究作进一步论证。endprint