2015年版国家卫生计生委《原发性肺癌诊疗规范》外科部分解析

2014年10月11日，在京开幕的“首届海峡两岸控烟与肺癌防治研讨会”上，北京大学肿瘤医院党委副书记、胸外二科主任杨跃教授就即将推出的2015年版的《肺癌诊疗规范》外科部分进行了解析。

杨跃教授介绍，2015年版国家卫生计生委《肺癌诊疗规范》（下简称新规范）的初稿已经出台，这是在2011版《肺癌诊疗规范》基础上所做的第一次修订。诊疗规范编写专家委员会由42人组成，孙燕、赫捷、于金明三位院士为顾问，支修益教授、石远凯教授任专家组组长，胸外科专家16人，肿瘤内科专家12人，放射治疗专家5人，病理、检验、流行病等综合专家9人。杨跃教授对新规范外科部分更新内容进行了简述。

解析1：新规范中的外科治疗原则里，将VATS和其他微创技术被推荐为在没有手术禁忌证的情况下肺癌手术的方式

从胸外科手术指导原则的演变来看，电视辅助胸腔镜手术（VATS）经历了一个发展过程。2006年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，在不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则的情况下，电视辅助胸腔镜手术（VATS）作为切除肺癌的可行手术选择之一。2010年NCCN指南进一步拓展了手术指征。患者无解剖变异和手术禁忌证，在不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，VATS可作为非小细胞肺癌（NSCLC）手术的一个合理、能接受的术式。2014年第三版NCCN肿瘤学临床实践指南指出：只要患者无解剖学变异和手术禁忌证，或只要不违反肿瘤治疗标准和胸部手术切除原则，强烈推荐对早期NSCLC施行VATS或其他微创肺切除术。

当我们胸外科医生把目光更多地放在“微创”理念之时，身边发生了什么？也就是说，胸外科专家应该关注其他进行肺癌治疗的专家，比如放疗科医生，他们在做什么？北美放疗科医生开展了RTOG0236前瞻性、多中心研究，旨在测试立体定向放疗（SBRT）对无法手术的早期NSCLC进行根治性放疗的结果。研究人群中包括55名患者（44人T1，11人T2），中位随访时间为34.4个月。

结果显示，3年肿瘤控制率为97.6%，3年肿瘤局部控制率为87.2%，3年的无病生存（DFS）率为48.3%，3年的总生存时间（OS）为55.8%。

美国国立癌症研究所的监测、流行病学及最终结果（SEER）数据库（2001-2007年）一项回顾性研究总结了同期10923例，年龄≥66岁，IA至IB期的NSCLC患者，分别接受5种情况的对比：肺叶切除术（58.9%），亚肺叶切除术（11.7%），传统放疗（14.8%），立体定向消融放疗（SABR）（1.1%）和观察组（12.6%）。

该项研究显示，早期的死亡率很低——30天死亡率数据的统计如下 ：肺叶切除术为1.3%，亚肺叶切除术为1.2%，SABR为0%，传统放疗为0.6%，支持治疗为8.6%。2年死亡率的情况为：肺叶切除术为18.3%，亚肺叶切除术为25.1%，SABR为41.1%，传统放疗为56.7%，支持治疗为73.4%。可以看到，传统放疗和支持治疗的死亡率很高，但SABR的死亡率已逐渐降低，开始接近肺切除手术的死亡率。

在这项大宗病例回顾性研究中，对于身体状况适合的早期NSCLC老年患者，肺叶切除术仍是获得远期疗效的最佳治疗。但这项探索性分析结果也提示，在一些无法手术的选择性病例中，SABR不失为一个有效的治疗手段，迫切需要进一步开展随机性研究其疗效。

来自国内一家网站调查显示，对于早期NSCLC（I期肺癌）患者的治疗决策中，在185名接受调查的医生中首选手术治疗的仍占68.1%，选择SBRT的占31.9%。肿瘤内科医生占49.7%，放疗科医生占32.4%，胸外科医生占4.3%。主任医师为16.2%，副主任医师为30.8%，主治医师为34.4%，住院医师为17.8%。三级医院为71.4%，二级医院为25.4%，一级医院为3.2%。从治疗选择方面可见，58.3%的放疗科医师选择SBRT，而除放疗科医师外的医师80.8%选择手术治疗。

由此在新规范第10条外科治疗原则提示，心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的I期和II期的NSCLC患者，应首先选择根治性放疗，其次选择射频消融治疗以及药物治疗等。2014欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南和2014NCCN指南指出，不适宜或拒绝手术治疗的I期NSCLC患者，推荐施行局部的根治性治疗——SABR或SBRT。

解析2 肺癌切除范围是否亦可“微创”？如何规范适应证？

新规范第4条外科治疗原则规定，如果患者身体状况允许，可行解剖性肺切除术（包括肺叶切除、支气管及血管袖状肺叶切除或全肺切除术）。如果身体状况不允许，则行亚肺叶切除——解剖性肺段切除为首选，其次为楔形切除。

外科治疗原则规定，参照NCCN和ESMO指南，解剖性分段切除术或肺楔形切除术的指征有4点：①患者低肺功能，或有行肺叶切除术的主要风险。②CT提示肺内周围型非侵袭性病变（指位于肺实质外侧1/3），且病变直径≤2cm，并具有以下一项特征：病理证实为单纯的原位腺癌（AIS）；CT随诊一年以上高度可疑癌；CT提示磨玻璃样影中实性成分≥50%。③建议能保证切除肺组织切缘距离病变边缘≥2cm，或切缘距离≥病变直径，快速病理结果显示为切缘阴性。④建议在有条件情况下，推荐在决定肺段切除术之前，应对肺门和纵隔淋巴结进行系统采样。

亚肺叶切除术是否会影响IA期NSCLC的远期预后？在Dr.Nakamura 2005年的荟萃（meta）分析，以及Dr.Fan2012年meta分析结果的基础上，北京协和医院胸外科李单青教授团队对1994～2013年发表的有关IA期肺癌亚肺叶切除与肺叶切除的对比研究进行了meta分析：12项研究，共计18720例。结论显示：亚肺叶切除术（包括肺段切除术和楔形切除术）导致IA期NSCLC的OS减少；肺叶切除术仍是IA期NSCLC的最好选择，并符合NCCN2013年指南推荐。endprint

来自2014年ESMO最新报道，目前有三项随机对照研究正在比较亚肺叶切除和肺叶切除治疗T1N0M0肺癌患者对远期预后的影响，期待最新结果。

解析3 外科治疗原则中进一步强调了对N1和N2组淋巴结系统清扫或采样的重要性

新规范第6条提示，完全性切除手术（R0手术）除完整切除原发病灶外，应当常规进行系统性肺门和纵隔各组淋巴结（N1和N2淋巴结）切除，并标明位置送病理学检查。最少对3个纵隔引流区（N2站）的淋巴结进行清扫或采样，尽量保证淋巴结整块切除。建议：右胸清除范围为：2R、3a、3p、4R、7～9组淋巴结以及周围软组织；左胸清除范围为：4L、5～9组淋巴结以及周围软组织。

自2008年至今，有关肺癌淋巴结清扫问题，我们相继在国内外医学杂志发表多篇文章，论述淋巴结系统清扫或采样在肺癌术后远期生存及准确分期的重要意义。2010年刊登在《中华医学杂志》上的文章中，我们就90例系统地分检12～14组淋巴结（LN）的结果发表了自己的见解：10组LN转移率为12.2%，11组LN转移率为6.7%，12组LN转移率为23.3%，13和14组的LN转移率为38.9%。13和14组淋巴结漏检的后果提示，N0期（无区域淋巴结转移） 诊断准确率为77.8%，N1期（第一站淋巴结转移）漏诊率达44.4%。

2014年来自法国巴黎笛卡尔大学MarcRique的一项最新回顾性研究（2014 Eur J Cardio-Thoracic），纳入1779例肺癌手术病例并分析了他们的病理特征，基于肿瘤定位进行了分组，其中包括右肺上叶613例（59.2%），右肺中叶64例（6.4%），右肺下叶359例（34.6%）；左肺上叶404例（54.3%），左肺舌叶54例（7.3%），左肺下叶286例（38.4%）。

结果显示，NSCLC淋巴结转移特征与病灶位置无关；pN2出现率在各叶以及单站多站病例中均相似；跳跃转移和单站多站转移时的OS存在差异，但在各肺叶间没有差异；系统性淋巴结清扫仍是唯一选择。

2014年9月ESMO大会上，广州医科大学附属第一医院的梁文华博士作了NSCLC根治术检出淋巴结数量对分期和生存影响的大会报告。在广州医科大学附属第一医院胸外科专家何建行教授的领衔下，该项研究收集了一个多中心的队列，总结了我国8个中心收集的5729名NSCLC患者和研究者所在中心的一个独立队列636名患者，对这些患者的淋巴结检出是严格依照系统性淋巴结采样（systematic lymph node sampling）的要求进行的。

目前，手术期间清扫淋巴结总数对于非小细胞肺癌（NSCLC）分期和总生存（OS）的影响仍存在争议，且仍未有针对用于评价N分期准确性或识别高风险患者的最少淋巴结数量的推荐。针对这些问题，梁博士在报告中指出——本研究发现，淋巴结检出越多患者预后越好，建议根治性手术至少检出14个淋巴结以上，从而有利于进行准确分期和提高患者生存率。

对于接受根治性手术的NSCLC患者，淋巴结（LN）状态是最重要的预后因素之一，清扫淋巴结不仅可以清除癌症转移的淋巴结，还能够帮助准确分期，最终降低复发或转移。

研究结果显示，检出淋巴结总数与5年OS率呈显著正相关（R2=0.538，P<0.016）。生存分析显示：检出≥14个淋巴结的患者，中位生存期明显延长（100 个月vs 73个月；P<0.001）。通过多因素分析校正组织学类型、T分期、N分期等预后因素，确认了检出≥14个淋巴结的患者全因死亡风险下降了27%（HR=0.73，95%CI为0.66～0.81，P<0.001）。来自于研究者所在中心的队列也确认了至少清扫14个淋巴结的患者会具有较好的无病生存期（P=0.003）。

线性回归结果表明，当淋巴结检查数量增加，TNM分期尤其N分期中，更高分期的比例也增加，14或以上组的N1或N2病例数量明显更多。尽管目前数据不能证实因果关系，但一定程度上提示了检出更多的淋巴结可能使分期信息获得校准（分期迁移，stage migration）。

亚组分析显示，检出14个或以上更多淋巴结能使不同病理类型、分期、分化程度的人群均能获益，但T1分期疾病和分化较好的患者获益较小而且未达统计学差异，提示低危患者进行淋巴结清扫的范围仍值得进一步探讨。另外，不管N分期如何，都能从更多淋巴结检查中获益，尤其对于已经明确为N2期的患者，不会发生分期迁移，说明生存获益来自对潜在恶性病灶的清除。

解析4 肺癌手术的“LUNG”原则是规范肿瘤外科行为的基石

是否要遵循依次结扎切断肺静脉→肺动脉→支气管的肺癌手术顺序，最大限度减少医源性癌细胞播散？如果手术不先阻断肺静脉，可能会导致什么样的风险？术中肺静脉血中循环肿瘤细胞是否可以致瘤？

新规范第7条提示，通常情况下，术中应依次处理肺静脉、肺动脉，最后处理支气管，或依据术中实际情况决定处理顺序。

研究显示，对于适合手术的早期NSCLC患者，我们在离体肺癌所在肺叶的肺静脉血中发现循环肿瘤细胞（CTC）和循环肿瘤微栓（CTM）。由此我们认为，应遵循肺癌外科治疗的“LUNG”原则之一，即：遵循依次结扎切断肺静脉、肺动脉及支气管的肺癌手术顺序，最大限度减少医源性癌细胞播散；认真仔细地操作，减少术中出血。

总之，2015年版国家卫生计生委《肺癌诊疗规范》的即将出台，再一次使我们国家在肺癌诊疗水平上与国际接轨的同时，又符合我们国情地规范了我们在肺癌诊疗过程中的医疗行为。

专家小传

杨跃教授：现任北京大学胸外科学系副主任，兼任北京大学肿瘤医院党委副书记。主任医师、博士研究生导师。 2006起至今担任北京大学肿瘤医院胸外二科主任，所领导的科室连年获得年度医疗质量奖等多个奖项。2012年进入北京市“十百千”卫生人才“十”层次。曾主持国家省部级多项课题，现负责主持 “985工程”临床合作专项，“十二五”课题子课题项目的前瞻探索性临床研究，国家863课题，首都医学发展基金等项目的实施。研究领域主要涉及肺癌的诊断与治疗及肺癌相关的分子机制研究，在J.Boil.Chem.，Mol Cell Biol.，Cancer letter，PloS ONE，Eur J Cardiothorac Surg.等国际及国内核心刊物发表论文50余篇，作为主编出版《肺癌标准化手术图谱》，参与编写或翻译《肿瘤微创治疗技术》《胸外科学》《癌症的分子基础》等多部肿瘤相关专著。多次参与CCTV、BTV等多家电视台关于肺癌预防及治疗的节目录播。目前兼任北京胸外科学分会副主任委员、北京胸外科学分会肺癌专业学组副组长、北京医师协会外科专科医师分会理事、北京胸外科医师分会常务理事、中华胸心血管外科学会肺癌外科专业学组委员、中国抗癌协会肿瘤介入学专业委员会委员、中国老年学会肿瘤专业委员会委员等。endprint