深入宝库采明珠——记抗疟新药“青蒿素”的研制历程

王 晨

深入宝库采明珠
——记抗疟新药“青蒿素”的研制历程

王 晨

1977年10月末，在祖国南方一个普通公社卫生院里，弥漫着紧张、急迫的空气，一场全力抢救病危黎族儿童的战斗正在进行。

病儿只有5岁，3天前因患恶性疟疾住院治疗，医务人员已经给他用氯喹治了一个疗程。人们都知道奎宁丸，氯喹就是继奎宁之后用化学合成方法制成的一种抗疟药，是自第二次世界大战以来国际公认的“王牌”抗疟药。但是，自60年代发现了抗氯喹原虫株，产生了严重抗药性以后，氯喹的疗效已经大大降低了。这一回，又是完全无效。病儿高烧不退，昏迷不醒，严重贫血，后来又发生消化道出血。眼看危在旦夕，医务人员们心头象扎上了千万根针！

就在这关键时刻，医务人员经过研究，给病儿注射了一种我国自己试制的新型抗疟药，病儿情况很快发生了变化：用药 39小时后，能动嘴了；61小时后，完全清醒；验血发现，疟原虫已经全部转阴，病儿终于得救了！

这种高效、速效、低毒的抗疟新药叫“青蒿素”，它已经多次显示出良好疗效了。了解这种药的研制过程的人们，高兴地把它比做从祖国药学宝库里发掘出来的一颗明珠。

向难关挑战

1967年5月的一天，北京一个单位的会议室里，汇聚着有关部门的领导和几个省、市的科研人员。他们遵照伟大领袖毛主席的指示，在敬爱的周总理亲自关怀下，即将全面展开防治疟疾的研究。

要知道疟疾的厉害，可以读读唐代诗人白居易的一首诗：“闻道云南有滤水，椒花落时瘴烟起，大军涉步水如汤，未过十人二三死。”诗人描绘的那种令人恐怖的“瘴烟”，就是疟疾。在那黑暗而漫长的岁月里，疟疾伴同着水旱洪涝、连绵战争而猖獗流行，吞噬了不知多少劳动人民的生命！人们为“打摆子”所苦，对它讨厌极了。

解放后，这种局面已经发生了根本的变化。但是，疟疾仍然是世界范围的常见传染病。特别是在氯喹这类治疗疟疾的主要药物，越来越降低了作用以后，寻找新型抗疟药的任务，就越来越急迫地提到了各国医学科学家的面前。很多方法，试过了，很多实验，失败了。这是药学研究中的一道难关，是一项关系着亿万人民保健灭病的光荣任务。

党和人民的期望和重托，激励着科研工作者们树雄心，立壮志，攀高峰，破难关。他们说：我们有祖国医药学这笔得天独厚的丰富遗产，只要遵循毛主席关于“中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘，加以提高”的教导，努力运用现代科学知识和方法，就一定能从祖国药学宝库里发掘出抗疟新药。

从中草药里发掘筛选抗疟药物的工作开始了。从南方到北方，从内地到边疆，几个省、市派出了一个个科研小组，一支支找药队，活跃在南方的崇山峻岭，行进在北方的平原沟壑。他们风餐露宿，开展普查，走到哪里就向那里的群众请教。那几年，正是林彪、“四人帮”疯狂破坏的时候，他们挑动武斗，制造混乱，把一些研究单位搅得乌吗

烟瘴气；他们阻塞交通，停车停船，逼得科研人员肩挑行李，背着实验设备步行下乡。不管受多大压力，冒多大风险，科研人员勇敢地坚持进行工作。四年多过去了，收集整理的单方验方近万个，中草药数千种，付出了艰巨的劳动。但是，到底哪一个方子中的哪一味药是最理想的抗疟药呢？科研工作者们在顽强地探索着，探索着……

“绞汁法”的启示

“难道氯喹‘王牌’就不可替代，祖国药学宝库再也挖不出宝来吗？”1971年初夏，参加协作研究的中医研究院中药研究所的科研人员，正苦苦地思索着。

主要担负这项研究工作的是一位解放后从北京医学院毕业的实习研究员。她曾经把中医研究院十几年积累的治疟方搜集成册，从中选择了200多方药进行了动物筛选实验，没有得到成果。祖国医药学书籍记载最多的治疗疟疾的药物是常山，经过大量研究，它虽然有一定效果，但毒性太大，病人服后剧烈呕吐，而且药源困难。那个实习研究员曾经这样问自己：一个氯喹不可超越，一个常山已经到顶，我们就真的无路可走吗？

就在这时，党组织让她去广州参加专业会议。我们敬爱的周总理对这次会议非常关心，对抗疟药研究亲自作了重要指示。这使科研工作者们受到极大的鼓舞和鞭策。那个实习研究员暗暗下定决心，要尽快闯出一条新路，让周总理放心！

新的攻关又开始了。科研人员请教老中医，翻医书，查《本草》，分析群众献方，扩大筛选药源，即使有一丝希望的也不放过，又对一百多种中草药进行复筛。头两遍虽然一无所获，但他们发现，用作对比实验的葡萄糖酸锑钠，当它的有效剂量不足时，也会出现低效或无效的结果。纯度相当高的化学药尚且如此，成分复杂、杂质又多的中草药，当没有掌握其客观规律时，它的有效成分很可能无法集中，以致显不出有效的结果。而一旦改进了方法，是有可能从低效、无效向高效转化的。

可是，到底怎样改进方法，究竟哪一种药可能有高效抗疟作用呢？科研人员还是没有理出头绪。他们翻看了古今大量的医药学著作和资料，从《神农本草经》到《本草纲目》，从各种治疟方到现代《中医杂志》，从总结祖国传统医药学经验入手，吸取着丰富的营养，寻找突破口。突然，那个实习研究员被东晋葛洪的医著《肘后备急方》中的一段话吸引住了：“青蒿一握（一把的意思），水一升渍，绞取汁尽服之。”她思忖：许多医书都记载着青蒿抗疟，过去我们和别的单位也都试验过，没有发现明显的抗疟作用，所以把它丢掉了又拾起来，拾起来又放弃了。1600多年前的葛洪，为什么在这里特别强调要用绞汁法呢？这个问题真使她绞尽了脑汁，蓦地，她想到：古代用绞汁法而不用通常的水煎法，会不会是存在着温度干扰的问题呢？换句通俗的话来说，青蒿是不是怕热呢？

科研人员立即改进方法，开始了提取青蒿抗疟成分的新的化学分析研究。他们历尽艰辛，得到了一种青蒿提取物，它是实验记录本上的第191号样品。

1971年10月4日，实验第一次出现了令人鼓舞的好征兆。第191号样品用于鼠疟模型，出现了百分之百的效价，疟原虫全部转阴。科研工作者抑制不住自己的激动心情，一鼓作气，加班加点，继续去粗取精，又找到了对鼠疟效价更集中而毒副作用更低的有效部分。功夫不负有心人，新型抗疟药已经曙光在望了。

探索无止境

青蒿抗疟有效部分对鼠疟有效，对其他动物如何，它的抗疟成分究竟是什么，毒性怎样？科研工作者要走的路程还很长很长。

猴疟又被治愈了，科技人员加紧进行药理毒性试验，这是用动物来试验一定剂量的药物有没有毒性。将青高抗疟有效部分给狗灌服以后，出人意料地出现了异常的病变。有的同志受抗疟药“无毒就无效、有毒才有效”的传统观念影响，认定青蒿抗疟有效部分的毒副作用大得很，还一一列举菊科蒿属植物可能具有的毒性，好象青蒿抗疟有效部分也都具有，简直象要宣判它的死刑。青蒿研究组的同志根据中药用药习惯和鼠疟、猴疟实验的结果，不同意这种意见，一时争论得十分激烈。科研人员解放思想，大胆争鸣，与外单位一起，反复分析讨论狗的病理切片，得出了青蒿抗疟有效部分低毒的正确结论，弄清了狗的病理异常与药无关，为初步临床实验打下了基础。

1972年7月，中医研究院东直门医院住进来三个特殊的“病人”。她们每天按时吃自己带来的药，严格接受医院的各种身体器官功能检查，作了一周的详细记录。原来，科研人员为了检验青蒿抗疟有效部分的药理试验结果，尽快上临床试验，决定先通过自身试服，来验证毒副作用反应。结果十分令人满意，这种药的正常有效剂量不会对人体产生毒副作用。有人曾经问自身服药的同志：“你们不怕出危险吗？”她们说：“想到人民的利益，按照科学办事，什么危险也不怕！”这是一种多么崇高的精神！

探索，是没有止境的。科研人员在初步临床实验取得成效的基础上，开始对青蒿抗疟有效部分进行分离提纯。他们热烈地谈论着：早在1000多年前，我们的祖先就发现了青蒿的抗疟疗效，这确是一个伟大的成就。现在，我们要用现代科学方法，挖出祖国医药学宝库里的宝藏，为创造中国统一的新医学、新药学贡献力量，这是何等光荣的责任、何等灿烂的前景啊！

科研工作者们满怀信心地投入新的战斗。他们克服重重困难，一次又一次地试验着，终于在1972年底，从青蒿抗疟有效部分里找到了一种结晶，它正是青蒿中的抗疟有效成分。辛勤的劳动终于结出丰硕的果实：青蒿素诞生了！

云南省药物研究所和山东省中西医结合研究院等单位也很早对当地产黄花蒿进行了研究，1973年，他们在不同的条件下，采用不同的办法，也提取出了与青蒿素的化学成分完全一样的黄花蒿素。

真正的考验

对于一种新药物来说，真正的考验在临床实验。如果临床结果不准确，或者可能把药断送在实验室里，或者可能把病人断送在病床上。各地都在加紧进行临床研究。攻克了间日疟，人们又向恶性疟、脑型疟进军。

同那些实验室研究人员相比，搞临床研究的医药卫生人员从事的是一种更艰苦的战斗。他们长期战斗在边疆、海岛，有时为一个病人，一个数据，爬高山、淌急流，钻密林；有时自己背上病人，抬上病人，一走就是几十里；他们为病人输过多少自己身上的鲜血，算也算不全；他们守护病人度过多少不眠之夜，数也数不清！

这是1974年深秋的一个夜晚，祖国西南边疆某县陡峭的山路上，急匆匆走着两个人。他们是广东中医学院的医务人员，要去抢救一个症状凶险的脑型疟病人。从清早五点就出发，已经整整赶了一天路的医务人员，一心惦记着病人，忘记了寒冷和疲劳，也顾不得这一带常有野兽出没的危险，终于及时赶到了那个公社卫生院。

病人是一位佤族青年孕妇，一进院就发生死胎流产，接着便昏迷了过去。一天前虽然给病人灌服了青蒿素，但没有看到明显好转。医务人员知道，脑型疟是疟疾中最危险的，孕妇脑型疟的死亡率又一向最高。青蒿素靠得住吗？对他们说来，这时，不仅需要很高的胆略，更需要严密的科学态度和对人民极端负责的革命精神。广东中医学院的医务人员，多年来坚持研究疟原虫在体内发育、繁殖规律，积累了比较丰富的经验。他们经过仔细、认真的检查，断定用青蒿素杀灭疟原虫是有把握的，只要立即给病人输血，辅以其他的综合性对症处理，病人就能转危为安。果然不出所料，五十个小时以后，病人清醒了过来，十天后就病愈出院了。

广东中医学院同云南药物研究所以及当地医务部门协作，提出了系统有力的临床验证报告，首次证明青蒿素在治疗恶性疟、抢救脑型疟方面优于氯喹，一举打开了局面。

在斗争中放射光芒

青蒿素研究在继续深入。从资源调查到生产工艺，从临床验证到基础理论，全国几十个研究单位开展了社会主义大协作，新成果不断出现。

提取方法改革了。过去采用的方法，成本高，操作繁杂。云南省药物研究所创造出一种新方法，十分简便易行。山东省中西医结合研究院先后制出了片剂、微囊、油混悬剂、水混悬剂和固体分散剂，加以比较，从中初步找到了较好的剂型。

为了尽快攻克基础理论这一关，首要的是要搞清青蒿素的化学结构。中医研究院中药研究所与中国科学院上海有机化学研究所、北京生物物理研究所合作，经过一年多的努力，运用现代科学技术，测定出青蒿素的化学结构是一种新的倍半萜内脂，是我国首次发现的一个新抗疟化合物。

1975年底，科研人员得知国外也在进行青蒿的某些化学研究时，要求将我们自己的研究成果发表，为国争光。那时，“四人帮”加紧了篡党夺权的阴谋活动，他们在卫生部的那个党羽，早就对青蒿素研究心怀不满，现在又来大兴问罪之师了。她气势汹汹地责问：“为什么要和外国人争呢？”她胡说发表青蒿素化学结构是“迎合了资本主义医药投机商的需要”，强令从《科学通报》杂志要回已经排好的论文清样，蛮横地不准发表。她抓住这件事，诬陷支持科研人员的革命老干部，打击科研单位党组织，迫害知识分子。在把别人打下去以后，她又摇身一变，又是批示，又是讲话，妄图窃取青蒿素研究成果，为“四人帮”篡党夺权的罪恶阴谋服务。“四人帮”党羽的丑恶表演，给科研人员带来了巨大的困难，也从反面教育和锻炼了他们。他们不屈服，不受骗，坚持科研，用实际行动迎来了粉碎“四人帮”以后的大好春天。

1966年，国外一份文献上曾经说：“看来，要解决耐药性恶性疟原虫问题还在遥远的未来。”青蒿素的诞生，打破了这种悲观的预言，标志着我国药学研究的新水平。更可喜的是，很短的时间里，青蒿素研究又取得了一系列新进展。通过结构改造，为研制新类型的抗疟药打开了路子；同时还发现了它对其他一些疾病的特殊疗效，展现出更广阔、更光明的前途。科研人员决心把这项研究深入开展下去，让从祖国药学宝库里发掘出来的这颗明珠，放射出更加夺目的光辉。

摘编自《光明日报》1978年6月17日。