青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用研究进展

周慧，于海霞

（山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室，太原 030001）

青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用研究进展

周慧，于海霞

（山西医科大学细胞生理学省部共建教育部重点实验室，太原 030001）

青蒿素（artemisinin）又名黄蒿素，是从菊科植物黄花蒿（Artemisia annua L.）中提取分离得到的具有过氧桥结构的倍半萜内酯化合物[1-2]。青蒿素是白色针状结晶，分子式为 C15H22O5，青蒿琥酯、蒿甲醚、蒿乙醚、二氢青蒿素为其主要衍生物[2-3]。青蒿素及其衍生物广泛应用于疟疾的治疗。

近几年的研究发现，青蒿素及其衍生物还具有抗血吸虫、抗心律失常、抗弓形虫、平喘、抗组织纤维化、抗狼疮性肺炎（LN）、抗阴道毛滴虫、抗孕、抗卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）、抗真菌、抗癌和免疫活性等多种药理学作用[4]。青蒿素类药物抗肿瘤作用受到广泛关注，现将其抗肿瘤活性及作用机理研究现状综述如下：

1 青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性

1.1 体外实验研究

青蒿素及其衍生物能够选择性抑制和/或杀伤体外培养的多种癌细胞，且对正常细胞毒性很低。目前研究表明青蒿素对急性白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌、胶质瘤细胞和乳腺癌细胞株高度敏感。牛红妹等[5]研究发现，青蒿酿液在体外对人肺癌A549细胞、MDA231细胞，结肠癌SW620细胞、LOVO细胞，胃癌AGS细胞以及肝癌Hep-2细胞均有明显的作用。郑梦薇等[6]研究表明青蒿素可显著抑制人胆管癌细胞QBC939的生长，诱导细胞凋亡，并呈一定的量效关系。刘加军等[7]应用MTT法进行细胞生长抑制率的检测，结果经不同浓度的青蒿素作用后体外培养的急性白血病K562细胞生长明显抑制。曾静等[8]采用MTT法测定不同浓度青蒿素对人宫颈癌Hela细胞的抑制作用。结果为：青蒿素对Hela细胞有抑制作用，并呈剂量依赖性增加，半数致死浓度（IC50）为176.55 μmol/L，同时青蒿素对人正常细胞GM细胞的毒性小于Hela细胞。董戬等[9]应用MTT检测细胞生长抑制率，经不同浓度的青蒿素作用后，体外培养的人胆囊癌（GBC-SD）细胞生长明显受到抑制，青蒿素可显著抑制GBC-SD细胞生长，且呈一定的量-效、时间-效应关系。

孙雅洁等[10]研究了青蒿素及其衍生物对体外培养的人肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、红白血病细胞（A549、BGC823、SMM-C7721、HCT116、K562）的作用，应用MTT法进行了系统性评价，青蒿琥酯对5株细胞株均有较强的抑制作用；双氢青蒿素亦对5株肿瘤细胞均有抑制作用，活性较青蒿琥酯弱；蒿甲醚对BGC823、HCT116、SMM-C7721细胞有不同程度的抑制作用；青蒿素的抑制作用较弱。

杜玉丹等[11]采用MTT法检测双氢青蒿素对卵巢癌SKOV3细胞增殖的抑制作用，结果不同浓度的双氢青蒿素在不同时间作用于卵巢癌SKOV3细胞后，细胞生长速度明显下降，并且呈较明显的时间、浓度依赖性。

陈卫强等[12]研究了双氢青蒿素和顺铂在体外对人肺癌细胞A549和耐顺铂细胞株A549/CDDP细胞的作用，结果显示双氢青蒿素可抑制人肺癌细胞A549生长，并逆转A549/CDDP细胞对顺铂的耐药。罗瑾[13]采用MTT法检测双氢青蒿素组、卡铂组及联合用药组对卵巢癌SKOV3细胞生长的抑制作用，结果显示双氢青蒿素能增加卡铂对SKOV3细胞的抑制作用，其作用机制可能是能下调卵巢癌SKOV3细胞中血管内皮生长因子（VEGF）的表达。

美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）测定了Galal AM等合成的12种双氢青蒿素缩醛二聚体对60种人癌细胞株体外抗肿瘤活性，结果显示合成的12种衍生物均对白血病、前列腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、肾癌、中枢神经系统肿瘤、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌敏感，IC50在0.019～8.7 μmol/L范围内[14]。

胡宜等[15]发现蒿甲醚能够抑制人胶质瘤细胞U251的增殖活性、促进胶质瘤细胞的凋亡，并呈剂量依赖性。韩峰楼等[16]研究了各浓度蒿甲醚对人舌癌细胞的抑制率，其最高抑制率达80%，并有显著的时间-剂量效应。

武晓玉等[17]发现青蒿琥酯能显著抑制体外培养的人宫颈癌Hela细胞生长，并呈浓度依赖性；青蒿琥酯含药血清抑瘤试验亦证明对体外培养的人宫颈癌Hela细胞有显著的抑制作用，其抑制率亦随浓度升高而增高，表明青蒿琥酯或其代谢产物具有抗肿瘤作用。

另有研究表明，青蒿素及其衍生物不仅单独作用有抗肿瘤活性，同时对其他化疗药物具有协同作用，如与和厚朴酚、多柔比星、吡柔比星等联合用药具有增效作用[3,18]。

1.2 体内实验研究

在体外研究的基础上，青蒿素及其衍生物的体内研究也逐渐开展起来。体内实验研究结果与体外实验研究结果相同，青蒿素及其衍生物能够选择性地抑制和/或杀伤动物体内的肿瘤细胞，效果与化疗药物相当，若与其他化疗药物联合用药，效果更佳，尤其对某些耐药株增效更强，动物耐受性好[19-20]。有研究对经7,12二甲基苯并蒽诱导的大鼠服用青蒿素后与对照组比较，乳腺体积减小，发病时间延迟，发病率明显降低[21]。牛高华等[22]研究表明青蒿素对人胃癌细胞株SGC-7901裸鼠移植瘤有明显的抑制和杀伤作用，且呈现剂量依赖性。路景涛等[23]应用动物移植性肿瘤实验方法研究青蒿素的抗肿瘤作用。结果：50 mg/kg青蒿素对小鼠移植性肉瘤S180的抑瘤率为37.88%；100 mg/kg青蒿素对小鼠移植性肝癌Heps实体瘤的抑瘤率为35.23%；青蒿素对艾氏腹水癌EAC小鼠生命延长率无统计学意义，证实青蒿素具有较好的抗肿瘤作用。

周洁芸等[24]应用人子宫内膜癌细胞裸鼠移植瘤模型观察一种青蒿素二聚体衍生物SM1052对人子宫内膜癌（RL95-2）的生长抑制作用，经SM1052（2，5，10 mg/kg）治疗后瘤体积减小、瘤质量降低，抑瘤率呈剂量依赖趋势，能明显抑制肿瘤生长。蒋永新等[25]报道二氢青蒿素对Lewis肺癌小鼠肺癌的抑瘤率可达59.2%。

潘雷等[26]在小鼠腰部皮下接种人肝癌细胞株 SMMC-7721，制成小鼠荷瘤动物模型，将青蒿素、琥珀酸亚铁、青蒿素＋琥珀酸亚铁、0.9%氯化钠注射液（对照组）分别作用于荷瘤小鼠，观察小鼠瘤体积的变化，结果显示青蒿素和青蒿素＋琥珀酸亚铁都能抑制人肝癌细胞SMMC-7721的生长并促进肿瘤细胞凋亡，联合用药效果更佳。

1.3 临床研究

由(3.7)知｛un｝是 Cauchy 序列，即存在 u∈H 使得un→u。 由于A，B是Lipschitz连续，有:

目前，青蒿素及其衍生物在临床上主要应用于疟疾的治疗。近几年来对青蒿素类药物抗肿瘤活性的研究在实验室研究的基础上初步开展了一些临床研究。有报道显示Ⅱ期喉鳞状上皮癌病人经青蒿琥酯治疗和垂体大腺瘤患者经蒿甲醚治疗后，瘤体积明显减小，临床症状明显改善[2,14]。在国内也有一些临床研究，如青蒿琥酯对中晚期小细胞肺癌的治疗，青蒿鳖甲汤煎剂治疗急性 B淋巴细胞白血病以及联合唑来膦酸治疗肺癌骨转移患者等，临床症状明显改善[14,27]。表明青蒿类药物在临床上已初见成效。

2 青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用机制

2.1 抑制肿瘤细胞生长和增殖

青蒿素及其衍生物能够诱导不同的细胞停滞于不同的周期位点，抑制DNA的正常合成而抑制肿瘤细胞的增殖[28]。

左占杰等[29]报道，二氢青蒿素对肺腺癌细胞（GLC-82）有较强的细胞毒性，其作用机制可能是使 GLC-82细胞生长停滞在G0/G1期并诱导细胞凋亡，使处于S期的细胞比例减少。周晋等[30]报道，青蒿素能诱导NB4、K562和急性早幼粒性白血病（APL）细胞停滞于G2/M期，抑制细胞增殖。

2.2 诱导细胞凋亡

很多体内外实验研究证实青蒿素具有诱导肿瘤细胞凋亡的作用，例如：白血病细胞、口腔癌细胞、纤维肉瘤细胞、卵巢癌细胞、子宫颈癌细胞、神经胶质瘤细胞、肺癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞等。

牛高华等[22]研究青蒿素对人胃癌细胞株SGC-7901裸鼠移植瘤的作用机制，发现青蒿素可上调caspase-3的活性，从而诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。朱奔奔等[31]研究显示，经双氢青蒿素作用后，抗凋亡蛋白Bcl-2的表达随双氢青蒿素浓度的增大而明显下调，而凋亡蛋白Bax和PARP的表达则随双氢青蒿素浓度的增大明显上调，抗凋亡蛋白和凋亡蛋白水平的变化与细胞凋亡明显相关。

2.3 促使肿瘤细胞自由基的产生

这个机制可能与抗疟机制相似，癌细胞分裂时复制 DNA需要大量铁质，癌细胞表面转铁蛋白受体含量比正常细胞高很多，所以大部分癌细胞铁吸收率比正常细胞高。实验证明青蒿素类药物是在铁元素介导下，与亚铁原子反应产生自由基，诱导肿瘤细胞凋亡，选择性杀伤癌细胞，而对正常细胞的损伤较小[3,32]。

2.4 抑制肿瘤血管生成

青蒿素类药物可以通过下调癌细胞的VEGF表达以及VEGF受体KDR/flk-1mRNA和蛋白质表达水平，从而抑制肿瘤新生血管生成[3，32]。

3 展望

癌症是严重威胁人类健康的常见病，发病率高，病例数多，其死亡率仅次于心脑血管疾病，寻找有效的抗肿瘤药物和方法，是当今医学研究的热点课题。

由于癌细胞与正常细胞没有根本性的代谢差异，传统治疗在杀伤癌细胞的同时也会损伤机体的一些正常细胞、组织和器官，造成机体骨髓抑制和免疫功能下降[33-34]。同时，肿瘤细胞产生的耐药性又常常导致化疗失败，而且是目前最难解决的问题之一。肿瘤多药耐药性是指癌细胞对一种抗肿瘤药物产生耐药性的同时，对很多结构和作用机制完全不同的其他抗肿瘤药物产生交叉耐药性，肿瘤多药耐药已成为化疗失败的主要原因[35]。

青蒿素及其衍生物与传统药物相比，不论在缓解临床症状，提高生存质量，预防复发转移、延长生存期方面，还是与放化疗联合治疗，增效减毒方面都有很好的效果。青蒿素及其衍生物对肿瘤细胞具有靶向性，可以选择性抑制和/或杀伤多种肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长和增殖、诱导细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成等来发挥抗肿瘤活性，而对正常细胞和器官、组织的损伤很小[21]；青蒿素及其衍生物与传统抗肿瘤药物的作用机制不同，故与其不存在交叉耐药，并且可以通过抑制谷胱甘肽-S-转移酶的活性，逆转肿瘤细胞的多药抗性，并呈一定的浓度依赖性[3,22,35]；青蒿素及其衍生物不仅可以单独作用抗肿瘤，而且与5-氟尿嘧啶、吡柔比星、多柔比星等联合用药能使药效协同增强，同时对放疗具有增敏作用，并随剂量和浓度升高而增强[3,21]。

目前，尽管对青蒿素类药物抗肿瘤作用分子机制尚未完全明了，今后随着对其抗肿瘤活性的深入研究，以及对肿瘤细胞病变过程中新靶点和关键点的深入发现，通过结构修饰和/或剂型改变开发疗效更好和毒性更低的具有靶向性的药物，将成为新药研发的重点方向。进一步加强青蒿素类药物临床前安全性评价及临床研究，进一步确定其安全性及有效性，确定最佳给药途径及给药剂量，将其开发成为新型安全、有效、质量可控的化疗或辅助化疗药物具有广泛的临床应用价值。

摘编自《中国执业药师》2015年第8期：32～36，图、表、参考文献已省略。