贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌的临床疗效观察

韩志军

（唐山市丰润区人民医院 河北唐山 064000）

结直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一。近年来结直肠癌的发病率在我国呈上升趋势尤其是晚期结直肠癌仍占较大比例［1］。目前结直肠癌的治疗主要是以手术为主结合放化疗的综合治疗，然而晚期患者多失去了根治性手术切除肿瘤的机会，化疗本身的不良反应较大，严重影响了患者的生活质量。随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，针对细胞受体、血管生成等作用的分子靶向治疗为晚期结直肠癌患者带来新的希望，在化疗方案基础上联合靶向药物可以进一步延长患者的生存期［2］。贝伐单抗是一个重组单克隆抗体，可与血管内皮生长因子（VEGF）结合，阻碍VEGF与其受体在内皮细胞表面相互作用，从而抑制新生血管的形成，减少肿瘤的血供而抑制肿瘤的生长［3～5］。本研究收集整理我院贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌患者的临床资料，以评价其疗效及其安全性。现将治疗结果总结如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007年7月至2011年7月我院确诊的晚期结直肠癌患者87例，按治疗方案不同分为实验组（42例）和对照组（45例）。其中男46例，女41例；年龄26～81岁，中位年龄58岁；结肠腺癌35例，直肠腺癌52例。入组标准：病理学确诊的晚期结直肠癌；患者一般情况较好；肾功能、血常规及骨髓造血功能可；预计生存期＞5个月，ECOG评分0～2分；签署知情同意书。实验组与对照组的性别构成比、年龄分布、病程等指标差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 研究对象的一般情况比较

1.2 治疗方法 实验组：贝伐单抗（5mg／kg，静脉输注 每2周1次）＋FOLFOX4方案（奥沙利铂85 mg／m2，静脉滴入，每日1次；亚叶酸钙 200mg／m2，静脉滴注，每日1～2次；氟尿嘧啶400mg／m2，静脉滴入，每日1～2次，600mg／m2持续静脉滴注22h，每2周重复1次）。对照组：FOLFOX4方案（与实验组相同）。

1.3 疗效与生存评估 ①近期疗效评价：根据疾病控制情况的等级进行分组计数，完全缓解 （CR），部分缓解（PR），疾病稳定 （SD）和疾病进展 （PD）。有效例数（RR）计数为CR＋PR，疾病控制例数（DCR）计数为：CR＋PR＋SD。②远期疗效评价：无进展生存期 （PFS）为由入组开始到疾病进展或死亡的时间，总生存期 （OS）为从入组开始到死亡或末次随访的时间。两治疗组每4周为一个周期，每个周期结束后行CT／MRI对肿瘤病灶评价疗效并复查血常规、肝肾功能及心电图。③不良反应：每完成1周期化疗后进行不良反应评价。按照美国国立癌症研究所 （NCI-CTC 3.0）毒性评价标准评价对不良反应进行分级，分为Ⅰ～Ⅳ级。

1.4 随访 所有病例均采用电话随访，每2个月随访1次，随访日期截至2013年7月1日，实验组失访2例，对照组失访1例。

1.5 统计方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料进行t检验分析，计数资料中有序数据如两组近期疗效（CR、PR、SD、PD）的分布差异进行Wilcoxon秩和检验，无序数据如疾病稳定（SD）和疾病进展 （PD）进行卡方检验分析。远期疗效采用生存分析的Kaplan-Meier法估计生存率，并采用log-rank法对两组生存率差别进行比较。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效评价 实验组：CR 2例，PR 15例，SD 13例，PD 12例，有效率（RR）为40.5%，疾病控制率为71.4%；对照组：CR 0例，PR 7例，SD 12例，PD 25例，有效率（RR）为17.8%，疾病控制率为44.4.%，实验组的近期疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），DCR实验组为71.4%，对照组为44.4%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.2 远期疗效评价 实验组中位总生存期和中位无进展生存期分别为15.6个月和8.9个月，明显优于对照组的10.6个月和5.8个月，经生存分析差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3 不良反应 治疗期间两组患者的主要不良反应表现为腹泻和恶心呕吐，多为I～Ⅱ级，与对照组相比，实验组增加的不良反应主要是出血、高血压、蛋白尿和心脏毒性等，但这些不良反应均可控制，实验组出现不良反应10例，占23.81%，对照组为13例，占28.89%，经检验χ2＝0.288，P＝0.591，两组差异无统计学意义。

3 讨 论

肿瘤区域的血管与恶性肿瘤的生长转移密切相关。血管内皮生长因子（VEGF）可与血管内皮细胞特异结合，直接促进内皮细胞增殖，从而促进肿瘤新生血管的形成。大多数结直肠癌组织中VEGF呈高表达状态，而在正常的肠黏膜呈低表达或不表达［6］。抗VEGF单克隆抗体通过阻断VEGF与其受体结合，抑制肿瘤血管新生，同时阻止肿瘤细胞进入脉管系统，达到治疗结直肠癌的目的［7］。

贝伐单抗是一种重组人源化，人鼠嵌合抗VEGF的单克隆抗体。主要作用机制是以VEGF为靶点，与肿瘤细胞的内源性的VEGF结合并防止其与内皮细胞表面的受体Flt-1和KDR结合，抑制内皮细胞的有丝分裂，减少肿瘤新生血管的形成。与其他靶向VEGF途径比较，它对VEGF的直接抑制具有更高的精确性，因此可避免产生不必要的VEGF介导的抑制效应。贝伐单抗在与化疗药物联合使用时，还可以使血管的通透性增加，促进药物向肿瘤内渗透，达到增敏的效果。因此，贝伐单抗联合化疗可显著提高肿瘤患者的疗效和生存期，起到协同作用［8］。

2006年，ASCO会议报道的TREE临床试验［9］结果确立了贝伐单抗在晚期结直肠癌一线治疗中的地位。试验结果显示贝伐单抗分别联合FOLFOX方案、b-FOL方案和CapeOx方案，与单用化疗相比，提高了ORR，延长了中位PFS和OS。Galfrascoli［10］等对贝伐单抗联合化疗及单纯化疗的疗效进行了系统分析和评价，发现联合化疗明显提高了晚期结直肠癌患者的总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）。

本研究结果显示：实验组贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗组的有效率和疾病控制率分别为40.5%和71.4%，对照组单用FOLFOX4方案有效率和疾病控制率分别为17.8%和44.4%，实验组近期疗效评价明显优于对照组，与Giantonio［11］等研究中的结果基本一致。另外，本研究中实验组的中位总生存期和无进展生存期明显高于对照组，证实了贝伐单抗联合FOLFOX4方案可以明显提高晚期结直肠癌患者的远期疗效。

虽然贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌疗效较好，但因其抑制血管生成而带来的相关不良反应，如高血压、出血、蛋白尿和心脏毒性等，也应得到足够的重视。本研究中实验组和对照组不良反应主要为腹泻和恶心呕吐，大多数为I～Ⅱ级，两组间差异无统计学意义。但贝伐单抗组增加了出血、高血压和心脏毒性等不良反应，经积极对症治疗后均得到缓解，大多数患者对不良反应耐受性较好［12］。

综上所述，贝伐单抗联合FOLFOX4方案治疗晚期结直肠癌有较好的近期疗效和远期疗效，耐受性良好。但由于本实验研究病例有限，更多的结果需要进一步证实。对于贝伐单抗如何与化疗方案更好的联合，如何与外科手术联合，是否有更多、更准确的分子标志物预测疗效将是今后临床研究的热点。

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