冠状动脉痉挛的临床特征和发病机制

邓云鹏 综述，王松涛 审校

CAS在变异型心绞痛及其他类型的心绞痛甚至心肌梗死、猝死的发病机制中扮演重要角色[1]。通常定义CAS为心外膜冠状动脉异常收缩导致心肌缺血，其典型临床表现为静息状态下的变异型心绞痛，同时伴有心电图上ST段抬高[2]。CAS在我国的发病率并不低，但受条件限制，在此方面的研究并不全面，缺乏临床实践的指导。笔者综合国内外CAS资料，就其临床特征和发病机制作一综述。

1 发病规律

通常来说，体力活动很少会引起CAS，该病多发生于午夜至清晨，即CAS患者熟睡期间。文献[3]表明，70%的CAS患者在0～6点这个时间段发病。在清晨，即便是轻微的活动也易诱发CAS性心绞痛，然而，CAS患者在下午时段就算进行较强的体力活动也很少会出现CAS[4]。Ong等[5,6]曾通过实验比较过普萘洛尔、地尔硫卓、硝苯地平及酚妥拉明对于清晨出现变异型心绞痛患者的不同效应，发现普萘洛尔虽然通过降低心肌耗氧量而被广泛应用在劳力型心绞痛的治疗中，但此种效应几乎对变异型心绞痛毫无效果，甚至有时会使病情加重[7]。相反，钙离子拮抗药地尔硫卓、硝苯地平在绝大多数患者均能显著缓解CAS，酚妥拉明也能缓解一部分患者的症状。这些结果提示变异型心绞痛并不是心肌耗氧量增加导致的，而与CAS及α受体有关。

目前，可以确定的是清晨行冠脉检查发生CAS概率明显高于下午时间操作，原因是清晨时冠状动脉张力增加，管腔缩小，此时行冠脉造影或者其他活动，造影显示冠状动脉发生痉挛甚至使管腔完全闭塞，随着活动的停止及硝酸甘油经冠脉注入，痉挛逐渐解除、管腔较前明显扩张[8]。如果下午行冠脉造影检查，此时冠脉管腔已经处于扩张状态，因此不太容易发生痉挛。

2 发病机制

2.1 乙酰胆碱 CAS明确的发病机制仍待完善，但目前已明确的发病机制之一就是α受体的激活。当给患有变异性心绞痛的患者注射普萘洛尔后再注射肾上腺素，即可诱发CAS。值得注意的是，当注射α1受体激动剂苯肾上腺素后，患者很少发生CAS，提示α2受体在CAS的形成中作用更加重要。超过90%的变异型心绞痛患者，其CAS可以由冠脉内注入这种副交感神经的神经递质——乙酰胆碱而诱发[9]。这一反应受毒蕈碱受体调控，并且可以被事先注射阿托品而抑制。Lanza等[10]发现，在正常的血管内，乙酰胆碱通过释放血管内皮舒张因子而引起血管舒张，而对于内皮受损的血管，其效应是血管收缩[11]。目前已被证实的是血管内皮舒张因子是一氧化氮的类似物。在健康的年轻人中，冠脉内注入乙酰胆碱导致血管舒张，而粥样硬化的血管其效应是血管收缩。

通过观察冠状动脉各支血管对于乙酰胆碱的反应，提示对于冠脉无病变的年轻人（＜30岁），其冠脉各支血管对于乙酰胆碱的刺激均引起血管舒张，而在冠脉无狭窄的老年人（＞60岁），其冠脉血管的各个阶段的反应均为收缩。值得注意的是，冠脉内注入硝酸甘油对于冠脉的反应是血管舒张，无论是年轻人还是老年人。因此，老年人因其血管内皮功能障碍或者受损而导致了上述现象的出现[12]。

对于冠脉造影显示存在明显狭窄的冠状动脉，其对乙酰胆碱的反应为正常节段和狭窄节段均引起收缩。而冠脉内注入硝酸甘油，不论是正常节段血管还是明显狭窄节段血管均引起血管舒张。这在临床上也成为了CAS区别其他疾病的特征：乙酰胆碱引起血管收缩，硝酸酯类引起血管扩张[13]。而且，这种对乙酰胆碱和硝酸酯类的高反应性不局限于痉挛的冠脉节段，而是整个冠脉系统均如此[14]。

2.2 一氧化氮 CAS也可被麦角新碱、组胺诱发，该两种药物和乙酰胆碱类似，均为内皮依赖性血管扩张剂。新近研究表明，硝酸酯类药物通过释放一氧化氮刺激鸟甘酸环化酶[15]，后者使环鸟苷酸升高，从而达到扩张血管的作用。痉挛的动脉之所以对硝酸酯类药物相当敏感有可能是因为这些血管缺乏一氧化氮活性。一氧化氮是以一氧化氮复合物的形式从左旋精氨酸合成[16]。此一氧化氮复合物可以被左旋单甲基精氨酸（NG-methyl-L-arginine，L-NMMA）阻断其生物学效应[17]。冠状动脉内注入L-NMMA会引起的血管直径变化，通过测量这一变化值来确定是否痉挛的动脉内缺乏一氧化氮活性，并且，对照组冠脉对于L-NMMA的注入其反应是管腔直径变小，而痉挛动脉对于L-NMMA的注入其管腔直径几乎无变化。这一发现和之前的文献[18]是类似的，并且提示正常人的冠脉内不但有一氧化氮的正常释放，而且其在调控自身管腔方面发挥重要作用。此外，痉挛的冠脉对于L-NMMA和硝酸酯类药物的反应具有很好的相关性，换言之，对L-NMMA的反应越小，对硝酸酯类反应越大。痉挛的冠状动脉对于硝酸酯类的高反应性也反应了其管腔内内源性一氧化氮的缺乏[19]。前文中提到的CAS可以被乙酰胆碱、麦角新碱及组胺诱发可能也是因为上述三种物质均为内皮依赖性血管扩张药，而痉挛的冠状动脉由于内皮功能受损而导致一氧化氮释放受限。此外，一氧化氮抑制内皮素及血管紧张素II的合成，后两者均为有血管收缩活性的物质，而一氧化氮的缺乏会导致上述缩血管物质合成增加[20]。通常，内源性一氧化氮是由e-NOS基因调控合成。最近的研究发现，CAS与外显子7及e-NOS的调控基因变异明显相关[21]。

2.3 自主神经系统 CAS好发于静息状态的确切机制尚不明确。有研究表明CAS可能与自主神经系统相关[22]。静息状态时，副交感神经兴奋，而作为其神经递质的乙酰胆碱，刺激毒蕈碱受体，引起内膜受损的血管收缩甚至痉挛。体力活动时，交感神经系统被激活，继而激活α、β受体，前者兴奋引起血管收缩，后者兴奋引起血管扩张。当清晨交感神经系统被突然激活时，α受体活性强于β受体，引起血管收缩，尤其是内膜功能受损的血管，极易导致血管痉挛。而下午时，交感神经系统处于活跃状态[23]，β受体活性占优势，导致血管舒张，很少出现血管痉挛。由此推断，自主神经功能紊乱、迷走神经活性显著占优势导致了部分CAS的发生。

2.4 吸烟 Yasue等[24]用回归分析比较了CAS性心绞痛患者与传统心绞痛患者临床基线资料特征。CAS性心绞痛的患者平均年龄显著低于传统心绞痛患者，而吸烟者明显高于后者。CAS性心绞痛的患者中，男性吸烟者占92%，女性占36%；而传统心绞痛患者中，男性吸烟者占80%，女性占14%。这些研究结果与以前的研究相符，提示吸烟是CAS最强的危险因素。吸烟为何与CAS密切相关？其具体机制尚不明了。但是，吸烟显著抑制乙酰胆碱诱导的内膜依赖性血管舒张效应已经被公认[25]。

2.5 遗传易感性 在全球范围内，东亚人群尤其是日本人的CAS发病率明显高于欧洲和美洲，这一现象也提示CAS的发病可能与遗传因素密切相关[26]。目前，CAS已被证实与以下基因型的变异相关，如内皮型一氧化氮合成酶的Glu298Asp、786T/C、894G/T、eNOS内含子4b/a、内皮素-1及酯酶C-σ1蛋白相关基因等[27]。2.6 血管内皮细胞结构和功能紊乱 血管内皮在正常情况受多种内皮因子的调控，释放不同的舒血管和缩血管物质，如一氧化氮和内皮素，从而在应激状态时维持血管的紧张度和血流量。而CAS患者其血管内皮完整性受损，功能紊乱，不能正常的释放相应的血管活性物质，主要表现为舒血管物质一氧化氮储备能力下降，缩血管物质内皮素比例升高，从而诱发CAS。

2.7 血管平滑肌细胞的收缩反应性增高 CAS的诱发可能与血管平滑肌细胞的收缩反应性增高相关。这一过程受多种信号转导途径的调节[28]。相关动物实验证明，PKC途径和Rho途径与CAS的发生关系最密切[29]。

3 CAS患者冠脉造影新发现

CAS一直被认为好发于存在固定狭窄的冠状动脉。然而近年来，各国专家相继提出CAS同样会出现在冠脉造影正常的血管，而且会在同一个患者的多支冠脉血管出现[30]。据统计，冠脉本身无固定狭窄而发生痉挛者约占60%，非单支CAS的患者约占52%[31]。所有痉挛的冠脉中，前降支痉挛占23%，回旋支占5%，右冠占20%。多支CAS的患者具备以下特征：（1）大多数冠脉造影正常。（2）痉挛发生时，经常需要服用大剂量钙离子拮抗药方能缓解，而停用钙拮抗药后复发率较高。（3）较单支CAS的患者更容易合并像室速、室颤等致死性心律失常。

总体来说，CAS的病理特点在变异性心绞痛和包括急性心肌梗死、猝死在内的缺血性心脏病的病例中占有相当一部分比例。对于老年人及冠状动脉粥样硬化的患者，向其冠状动脉内注入乙酰胆碱可以导致血管收缩，而冠状动脉正常的年轻人的反应是血管扩张。这可能是因为乙酰胆碱对于正常血管的效应是使其内皮释放一氧化氮等扩血管物质，而对于粥样硬化的冠状动脉以及老年人，因其血管内皮功能受损导致乙酰胆碱直接作用于血管平滑肌引起冠脉收缩。值得注意的是，向痉挛的冠状动脉内注入硝酸酯类药物可使冠脉扩张，而其可以提供一氧化氮。这样看来，易于痉挛的冠状动脉内可能处于低一氧化氮状态。事实上，不论冠脉自身基础的还是乙酰胆碱激发释放的一氧化氮，对于痉挛的冠状动脉都是缺乏的。乙酰胆碱是副交感神经的神经递质，静息状态下活性增高，日常活动时活性降低。这一点至少能部分解释为何CAS多发于午夜至清晨的休息时间，而很少出现在日常活动后[32]。吸烟是目前公认的CAS最重要的危险因素，主要因其显著抑制乙酰胆碱诱导的内膜依赖性血管舒张效应。遗传易感性也与CAS的发病密切相关，目前已经证实CAS与包括一氧化氮合成酶Glu298Asp在内的几种基因型变异相关[33]。此外，自主神经功能紊乱、血管内皮细胞结构和功能紊乱以及血管平滑肌细胞的收缩反应性增高也与CAS的发病密切相关。

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