胃癌与雌激素受体、孕激素受体关系的研究进展

刘 杨 周业江

作者单位：646000泸州医学院第一附属医院　　▲通讯作者：周业江　E-mail：zyj7525@163.com



胃癌与雌激素受体、孕激素受体关系的研究进展

刘 杨 周业江▲

作者单位：646000泸州医学院第一附属医院▲通讯作者：周业江E-mail：zyj7525@163.com

【摘要】目的 探讨胃癌与雌激素受体、孕激素受体的研究进展。方法 采用文献检索的方法检索国内外关于近5年有胃癌与雌激素受体、孕激素受体关系的相关文献。结果 通过本次研究我们发现：（1）ER的结构与表达、信号传导途径、ERɑ、ERβ主要区别；（2）PR的结构、作用机制；（3）ERɑ、ERβ、PR与胃癌的关系及ER、PR对于胃癌的诊断价值。结论 胃癌的发病机制仍不清楚，但随着分子生物学的发展，雌激素受体、孕激素受体的表达可能与胃癌的发生、发展有关。

【关键词】胃癌；ER；PR；内分泌治疗；研究进展

2008年全世界新发胃癌病例约988000人，其中男性发病数约为女性患者两倍左右，但这一现象尚不清楚，此后有学者指出胃癌中存在性激素受体：雌激素受体（Estrogen receptor，ER）、孕激素受体（Progesterone receptor，PR），这也可能是激素受体水平表达差异造成男女胃癌发病率差异的原因。自从国外学者在胃癌中发现 ER 后，后来又有其他学者在胃癌中发现了 PR 的表达。随着对ER在非靶器官肿瘤进展中作用的逐渐认识，针对ER的靶向治疗逐渐受到重视，此方面的研究将有可能为胃癌的内分泌治疗提供依据。

1　雌激素受体（ER）

1.1ER的结构与表达

目前对胃癌中ER表达研究较为广泛和深入，ER阳性率各家报道不同，为10%～50%［1］。ER在胃癌中的表达没有明显的性别差异，但与分化和分期等显著相关，ERα和ERβ对胃癌作用可能不同。ER分为经典的核受体和近年来发现的膜受体。经典ER有ERα和ERβ。ERα不同的亚型有ERα36、ERα46 和ERα66等［2］；ERβ不同的亚型有ERβ1、ERβ2、ERβ3、ERβ4和ERβ5等，并且这些ERβs大都是首先在细胞质中被首次发现［3］。经典雌激素核受体也有极少部分可同时出现在胞核与胞膜；而膜受体主要有GPR30（GPER1）、以及Gaq-ER和ER-X等［4］。ER从N端到C端分为A、B、C、D、E和F6个结构域，其受体蛋白分为转录、DNA结合、配基结合及受体蛋白铰链区4个功能域。ERα和ERβ之间不同结构域的同源性不同，DNA结合域高度同源，配基结合域的同源性大约60%，而A、B、D、F段的保守性较差，雌激素与ERα和ERβ的亲和力大致相同［5］。

1.2ER的信号传导途径

ER有2类信号转导途径：（1）iER途径，雌激素通过iER产生基因组效应，促进细胞增殖；（2）mER途径，雌激素与mER结合，通过激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）等产生非基因组效应发挥作用。ER信号通路中，雌激素与ER结合后主要通过非基因途径和基因途径产生效应［6］。低浓度雌激素激活MAPK/ERK信号通路，加速肿瘤的生长，促进癌细胞的扩散；而高浓度时，则抑制细胞生长。这种双向效应是由于Src根据雌激素浓度激活或抑制 Src/EGFR/STAT5信号通路［7］。

1.3ERɑ、ERβ主要区别

（1）激活蛋白-1是胃癌基因蛋白产物通过亮氨酸拉链结构连接而组成的二聚体，对胃癌的表达起关键作用。而ERɑ、ERβ与激活蛋白-1位点的作用正好相反。ERɑ激活基因转录，而ERβ抑制转录，ERβ对ERɑ起负性调控作用。（2）有学者［8］观察ERɑ被敲除的大鼠，结果发现大鼠出现出血性囊肿和无功能性黄体，子宫、宫颈缺乏雌激索刺激的增生。但是对大鼠敲除ERβ后，结果发现卵巢仍可正常发育。（3）ERɑ能诱导PR的表达，ERβ则对PR呈负性调节。

2　孕激素受体（PR）

2.1PR的结构

孕激素受体（progesterone recepor，PR）也是核受体家族一员，孕激素则间接抑制PR合成。PR的功能区主要由羧基端的配体结合区（LBD）、中央的DNA结合区（DBD）以及多个活性功能区（AFs）。配体结合区（LBD）的主要作用是同孕激素等配体相结合而传递信息；DNA结合区（DBD）的作用是与核内的孕激素反应元件结合启动相关基因的转录；多个活性功能区（AFs），AF-1位于氨基末端，为配体非依赖性，AF-2位于LBD内，具有配体依赖活性。PR-B具有氨基末端164个氨基酸所组成的AF-3功能区。除了这三大功能区外，PR还包括铰链区和核定位信号。

2.2PR的作用机制

PR的作用机制与HPR相似，HPR通常以二聚体形式存在，无相应配体存在时，受体无转录活性并与热休克蛋白（HSP）结合形成复合物，与相应配体结合时，受体的构象发生改变，单节受体从 HSP复合物上解离下来，自动形成二聚体，并通过与靶基因调节区域的DNA结合，参与对靶器官增殖和分化的调控［9］。

3　ER、PR与胃癌

3.1ERɑ 与胃癌的关系

ER是可被雌激素激活的核受体超家族的G蛋白偶联受体，存在有ERα和ERβ亚型两种。酶联免疫分析法和免疫组化法均可检测到正常胃粘膜上皮有ERɑ、ERβmRNA表达，但主细胞中没有表达。有研究指出雌激素可通过壁细胞和神经细胞上的两种受体发挥对胃酸的抑制作用。ERɑ阳性多见于分化小良的低分化腺癌、印戒细胞癌，在矫正了年龄、性别、肿瘤分化等因素的差异后，ER阳性表达是个胃癌预后不良的独立危险因素。还有研究指出ERɑ阳性患者的5年生存率明显低于ERɑ阴性患者［10］。对于ERɑ在男性和女性胃癌患者中的差异，研究指出男性、女性患者ERɑ阳性率分别为32%和8%。ERɑ能够促进胃癌细胞SGC-7901 的生长，而雌激素受体拮抗剂三苯氧胺则可部分抑制这一过程。

3.2ERβ与胃癌的关系

ERβ与胃癌的关系由于人类中的ERβ直到 1996才被发现，因此关于ERβ在胃癌中的表达报道较少，有学者［11］指出胃癌中ERɑ、ERβmRNA阳性率分别是51%和73%，即ERβ在胃癌中阳性率明显高于ERɑ的阳性率。此外ERɑ与ERβ与肿瘤癌变的机制也明显有区别，ERɑ诱导胃癌癌变的机制可能是诱导过氧化物酶体的增殖，主要通过以下配体发挥作用：diethylsti]bestrol、17-p-estraiol、estrone、moxestrol、4-OH-estriol、17-p-diol、genistein而ERβ与胃癌的关系是调节核转录因子家族，而抑制胃癌癌变，结合的配体分别为：dienostrol、dietllyl、coumestrol、estrone、genistein、nafoxidine、2-OH-estradiol、tamoxifen、moxestrol。此外在不同病理类型的胃癌中，ERβ阳性表达率不尽相同，弥漫型胃癌胃癌中明显高于其他病理组织学类型。还有研究指出ERβ阳性者与淋巴结转移率低。

3.3PR与胃癌的关系

PR作为细胞内甾体激素核受体超家族的成员能特异性结合孕激素，人类PR的编码基因定位与染色体 11q22。在1983 年，国外学者首次在胃癌组织中发现PR的表达，但阳性率仅为135～18%。1992 年，有学者使用ELISA法对100例胃癌标本进行检测，结果PR阳性率仅为8.9% 。研究认为PR表达与胃癌部位、浸润深度和组织类型多无相关，而PR阳性多见于分化不良的低分化癌、印戒细胞癌和未分化癌。此外还有研究指出PR阳性表达在癌旁组织高于癌组织，推测这与PRmRNA异构体与肿瘤的发展有密切关系。

4　ER、PR对于胃癌的诊断价值

ER、PR在不同组织中的表达差异已被研究所证实。有学者分析了ER、PR在胃癌与乳腺癌中的差异，ER、PR上皮钙依赖黏附蛋白的缺失在胃癌中比腺癌更为明显，提示 ER或PR阳性对胃癌更具有诊断价值。还有学者使用应用单克隆抗体检测CK20与ER或PR在印戒细胞胃癌中的表达，结果CK20阳性+ER阳性对印戒细胞癌胃癌的特异性及敏感性明显高于CK20阳性+PR阳性。还有学者分析了侵袭胃癌ER、PR的表达，结果发现PR阳性者的侵袭转移能力明显高于ER阳性者，提示ER、PR的检测有利于发现胃癌的病理学行为与侵袭程度。

综上所述，从近10年的文献来看，ER、PR在胃癌中的表达水平仍不完全确定，从0%到50%以上皆有，ER、PR在胃癌中的作用不仅与雌孕激素，还与多种内在物质相互影响。因此ER、PR阳性胃癌是一种激素依赖性肿瘤，术后应该采用化疗加内分泌治疗以延长患者生存期有重要意义。

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Research Progress of Relationship Between Gastric Cancer and Estrogen Receptor，Progesterone Receptor

LIU YangZHOU YejiangThe first hospital affiliated to Luzhou Medical College，Luzhou 646000，China

【Abstract】

Objective To investigate the research progress of gastric cancer and estrogen receptor，progesterone receptor.Methods By using the method of literature retrieval to search related literature about the relationship between gastric cancer and estrogen receptor，progesterone receptor in recent 5 years at home and abroad.Results Through this research we found that：（1）The main difference between ER structure and expression，and signal transduction pathway，and ERɑ，ERβ; （2）structure of PR and mechanism;（3）The relationship between ERɑ，Erβ，PRand gastric cancer，value of PR diagnosis on gastric cancer.Conclusion The pathogenesis of gastric cancer is still unclear，but with the development of molecular biology，estrogen receptor，progesterone receptor expression may be related to gastric carcinogenesis，development of relevant.

【Keywords】Gastric cancer，ER，PR，Endocrine therapy，Research progress

doi：10.3969/j.issn.1674-9316.2015.12.012

【中图分类号】R735.2

【文献标识码】A

【文章编号】1674-9316（2015）12-0014-03